摘要：在肿瘤治疗进入免疫时代的今天，如何将传统的放疗与免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）完美结合，以实现“1+1>2”的协同效应，这条探索之路可谓充满了艰辛，也布满了“昂贵”的失败。一系列设计相似、耗资巨大的大III期临床研究（表1）得出了一个惊人一致却似

编者按：在肿瘤治疗进入免疫时代的今天，如何将传统的放疗与免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）完美结合，以实现“1+1>2”的协同效应，这条探索之路可谓充满了艰辛，也布满了“昂贵”的失败。一系列设计相似、耗资巨大的大III期临床研究（表1）得出了一个惊人一致却似乎反常规的结论：与放疗同步使用免疫治疗（PD-1/PD-L1抗体），远不如在放疗结束后序贯使用。这或许是肿瘤药物研发史上用最高代价换来的最宝贵教训。

表1 放疗免疫联合的Ⅲ期临床研究

杨勇豪

▶ 副主任医师、医学博士

▶ 中国研究型医院学会生物治疗专业委员会青年委员

▶ 河南省医师协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员

▶ 河南省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员

▶ 河南省感染与分子免疫专业委员会委员

▶ 河南省抗癌协会恶性黑色素瘤专业委员会委员

▶ 近年来以第一作者发表中华系列论文1篇及SCI论文4篇，其中3篇影响因子＞5分，主持完成厅级科研课题1项，获得河南省医学科技进步一等奖2项。

针对III期不可切非小细胞肺癌（NSCLC）的“成败得失”（图1）

图1

PACIFIC研究采用放化疗后序贯Durvalumab的模式，而PACIFIC-2研究将Durvalumab提前与放化疗同步进行，清晰的对比表明，在III期NSCLC中，放疗后再免疫，疗效远胜于从一开始就“强强联合”。

局限期小细胞肺癌（SCLC）的成功“复刻”与失败“重演”（图2）

图2

ADRIATIC研究效仿PACIFIC模式，放化疗后序贯Durvalumab，再次创造历史，而NRG-LU005研究采用PACIFIC-2模式（同步放化疗+Atezolizumab后Atezolizumab维持），在局限期SCLC中，历史再次重演：序贯成功，同步失败。而进一步去看其他5项已报道的关于肺癌的放免联合的III期研究（见表1），包括早期和局晚期NSCLC，包括PD-1抗体以及PD-L1抗体，“序贯成功，同步失败”被一次次印证！而且放疗与免疫同步往往也伴随着不良反应的增加！这或许强烈暗示其背后存在超越癌种的普遍规律。

的确，失败的阴云并非只笼罩在肺癌领域。试图将免疫治疗与放疗同步应用于其他局部晚期肿瘤的尝试，同样步履维艰，针对局晚期头颈鳞癌3个大III期研究JAVELIN Head & Neck 100，REACH和KEYNOTE-412研究（表1），将免疫同步与放疗，均是阴性结果。

目前唯一一个同步放免取得阳性结果的III研究是针对局晚期宫颈癌的Keynote A18研究（表1），然而亚组分析显示，对于年龄≥65岁的患者（n=133例）死亡风险反而增加了（HR=1.35)。与此同时，与Keynote A18研究极为相似的针对局晚期宫颈癌的CALLA研究（表1），将pembrolizumab换成了Durvalumab，结果却为阴性。而或许，如果将Keynote A18的研究设计改为放化疗后序贯pembrolizumab，疗效会更加的显著！

值得一提的是，UNION研究中（表1），短程放疗后应用卡瑞利珠单抗联合化疗让原本对免疫不敏感的MSS型肠癌相比常规的放化疗疗效明显增加，可谓临床证实了放疗后免疫达到了1+1＞2的疗效。

再看食管癌（表1），多个放疗同步免疫的大III期研究，数据迟迟未公布，业内普遍传闻为阴性结果，而放疗后序贯免疫的SKYSCRAPER07研究，将会在今年的ESMO公布，也非常值得期待！

放疗的确可以激活免疫，但放疗激活免疫主要是作用于抗肿瘤免疫的启动阶段，而PD-1/PD-L1抗体主要是作用于抗肿瘤免疫的效应阶段，同时，我们还不能忘记放疗对免疫的毒性——研究表明，0.5Gy的放射剂量就足以杀死循环的T细胞，先免疫后放疗，或者放疗免疫同步，那么被PD-1/PD-L1抗体激活的肿瘤特异性T细胞（抗癌主力军）将被放疗无情的杀伤。而先放疗，后免疫：先通过放疗快速杀伤肿瘤，同时让抗肿瘤免疫启动的更充分，后通过PD-1/PD-L1抗体在效应阶段强势发力，维持抗肿瘤免疫持续活化，同时又尽可能避免活化的抗肿瘤效应T细胞被放疗杀伤。这才是最佳的放免联合之道！

审阅 | 高全立教授

排版 | 粘洞

本文版权归“河南省肿瘤医院生物免疫治疗科”。

来源：医悦汇一点号