摘要：4月5日，是巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg）博士逝世的周年纪念日。这位因发现乙肝病毒表面抗原（HBsAg）而获得诺贝尔生理学或医学奖的科学家，为人类对抗肝炎的战役奠定了基石。他的研究不仅终结了乙肝传播的“无头之谜”，更催生了全球首个病毒性肝炎
转自：药明康德
编者按：4月5日，是巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg）博士逝世的周年纪念日。这位因发现乙肝病毒表面抗原（HBsAg）而获得诺贝尔生理学或医学奖的科学家，为人类对抗肝炎的战役奠定了基石。他的研究不仅终结了乙肝传播的“无头之谜”，更催生了全球首个病毒性肝炎疫苗，拯救了无数生命。在肝炎防治的征程上，一代又一代科学家延续着布隆伯格博士的研究热情与坚持不懈的精神，持续推动该领域的前沿突破。在全球产业同仁协力攻克肝炎的征程中，药明康德也以其一体化的感染性疾病赋能平台，助力合作伙伴将更多好药新药更快带给全球病患。展望未来，我们期待更多突破性的预防和治疗手段能加速问世，让肝炎早日成为“过去式”。
科学之路的起点
巴鲁克·布隆伯格于1925年出生于纽约的一个移民家庭，是家中的第二个孩子。起初，布隆伯格并没有选择医学作为自己的职业方向。他在本科阶段学习的是物理学，并在毕业后进入了哥伦比亚大学攻读数学研究生课程。然而，布隆伯格的父亲认为学医可能是个更好的出路，于是布隆伯格决定接受父亲的建议转向医学领域，并于1947年进入哥伦比亚大学内外科医学院（The College of Physicians and Surgeons of Columbia University）深造。
进入医学院后，布隆伯格似乎找到了自己真正的兴趣所在，他非常享受在学院度过的所有时光。在医学院的第三年，布隆伯格在寄生虫学教授的安排下前往位于南美洲苏里南北部的一个采矿小镇进行实地研究。这个小镇的地理位置十分偏僻，四周被沼泽和茂密的灌木丛环绕，只能通过河流到达。不过，虽然环境艰苦，这里却有着从世界各地过来的移民和工人，人口构成极为丰富。
在这次实习中，作为医学生的布隆伯格参与了各种工作，包括接生婴儿、提供基本医疗服务以及开展公共卫生调查等。在日常工作中，布隆伯格注意到，不同族裔对环境中传染性病原体的反应有着显著差异。例如，即便生活在同样的条件下，不同族裔矿工感染象皮病（一种由蚊虫叮咬传播的疾病）的概率竟然相差数倍之多。这种现象让布隆伯格感到既惊讶又好奇。
于是，布隆伯格将这些观察整理成了一份流行病学调查报告，这也是他发表的第一篇论文。虽然当时布隆伯格并未深究造成这种差异的具体原因，但当他后来对遗传多态性与疾病易感性相关研究产生兴趣时，他才意识到，这或许是命运早已为他埋下的伏笔。
误打误撞发现“澳大利亚抗原”
在哥伦比亚大学医学院毕业后，布隆伯格先是在哥伦比亚长老会医学中心做了两年临床研究，随后远赴英国牛津大学攻读生物化学博士。1957年，他对人类及动物血清蛋白的遗传多态性产生了兴趣，于是开始探究这些遗传差异是否与疾病的发生有关。
由于当时缺乏在基因水平上分析血液样本的技术，1960年，布隆伯格博士和同事开发了一种新的凝胶技术来寻找蛋白质多态性。那么，从什么地方入手最有可能获得突破呢？
布隆伯格博士马上就想到了合适的研究对象——血友病患者。这类患者由于需要频繁输血，体内可能会产生针对供体血液中“外来”血清蛋白的抗体，这样他就可以用血友病患者的抗体来检测从世界各地收集的血液样本中的不同抗原。
1963年，当时在美国国立卫生研究院（NIH）工作的布隆伯格博士与其同事哈维·阿尔特（Harvey J. Alter）教授和技术员萨姆·维斯尼克（Sam Visnich）先生偶然间在一个血友病输血患者体内发现了一种特殊的抗体。当他们使用这个抗体测试来自世界各地的血清样本时，这份抗体对一位澳大利亚原住民的血清产生了强烈反应。因此，他们将这种新发现的抗原命名为“澳大利亚抗原（Au）”。
为了进一步确定“澳大利亚抗原”究竟是什么，是否与某种疾病存在联系，他们首先探究了Au在正常人群和患病人群中的出现概率。结果显示，Au在美国普通人群中较为罕见（约为0.1%），但在白血病患者中却相当常见（约为10%）。这让他们推测，该抗原可能在某些特定类型的癌症或其他严重疾病的高危人群中更为普遍。1965年，他们发表了首篇关于Au的手稿，报告了这一抗原与白血病之间的关联。
抽丝剥茧，找出乙肝“真凶”
1964年，布隆伯格离开了NIH，转而在费城的癌症研究所（ICR）任职，继续深入研究Au。对于Au的真实身份，布隆伯格博士推测它可能是某些恶性疾病（特别是血液系统肿瘤）的生物标志物，或者其本身就是某种致病因子的一部分。为了验证这一假设，研究团队将目光转向了具有遗传性白血病倾向的人群——唐氏综合征患者。
正如布隆伯格博士所预料的那样，唐氏综合征患者的Au抗原携带率真的超过了普通白血病患者的携带率！虽然这一发现似乎支持了“Au抗原可能是由遗传决定，并且在白血病的发病中扮演了重要角色”的观点，但出于严谨的科学态度，布隆伯格博士及其团队进一步设计了实验以排除其他潜在的影响因素。
接下来，他们对生活在不同环境中的唐氏综合征患者进行了比较研究——包括住在大型机构、小型机构以及自己家中的患者。令人感到吃惊的是，这项研究的结果完全颠覆了他之前的推测！结果显示，在大型机构中生活的唐氏综合征患者的Au抗原携带率约为30%，在小型机构中的患者的携带率大幅下降到了10%，而居家患者甚至不到1%。这一发现让研究团队如醍醐灌顶，Au抗原很可能与某种传染性病原体有关，所以其携带率才会随着居住环境的拥挤程度和卫生条件恶化而呈阶梯式攀升。
决定性的证据出现在对这些患者进行长期随访之后。他们发现，一名最初被检测为Au阴性的患者后来转为了Au阳性，并伴随着谷丙转氨酶（ALT）水平升高，这表明Au抗原与临床肝炎之间可能存在关联。随后，对大量唐氏综合征患者的测试显示，Au阳性的患者平均ALT水平明显高于Au阴性的患者，再次验证了Au与肝炎之间的关系。
自1940年代起，就有科学家提出存在两类肝炎病毒，一种通过粪-口途径传播（甲型肝炎），另一种则通过血液传播（乙型肝炎）。布隆伯格博士团队的这一发现完美呼应了早期学者的预见。最终，在1972年，科学家们通过电子显微镜捕捉到了完整的病毒颗粒，确认Au抗原正是乙肝病毒的外衣蛋白。从此，“澳大利亚抗原”这个临时名称被正式更改为“乙型肝炎表面抗原”，一段载入医学史册的发现之旅就此圆满。
为人类抗击肝炎提供关键武器
布隆伯格博士团队的这项突破性研究，不仅揭开了乙肝病毒的神秘面纱，更为人类抗击肝炎提供了关键武器。他们的贡献主要体现在两大方面：一是建立了可靠的乙肝病毒（HBV）筛查体系。1970年代末，随着高灵敏度检测技术的成熟，全球主要工业国开始在献血站实施HBV筛查，输血导致的乙肝感染率因此大幅下降。
第二大贡献是，布隆伯格博士团队还为乙肝疫苗的诞生奠定了基础。他们发现，患者血液中大量存在的病毒表面抗原颗粒，正是制备疫苗的理想原料。经过研究后，默沙东（MSD）公司于1975年获得授权进行疫苗研发生产。1980年，首项乙肝疫苗对照临床试验的结果正式发表。由于其数据令人惊艳——有效率超过90%，且安全性良好，该疫苗次年便在美国获批上市。而随着重组DNA技术极大地提高了乙肝疫苗的产量，全球已有超过一百个国家实施了乙肝疫苗接种计划。目前，乙肝疫苗已是世界上使用最广泛的疫苗之一。
蜡炬成灰，烛光永存
1976年，当诺贝尔奖委员会将生理学或医学奖授予布隆伯格博士，以表彰他"发现乙肝起源和传播机制"时，这位科学家的人生传奇又展开了新的篇章。从最初对血清蛋白多态性的好奇探索，到揭开那个改变医学史的"澳大利亚抗原"的神秘面纱；从与团队攻坚克难研发出全球首支乙肝疫苗，到晚年仍坚持在美国国家航空航天局（NASA）探索宇宙生命之谜——布隆伯格用一生诠释了何为真正的科学精神。
为了纪念他的卓越贡献，世界卫生组织（WHO）特意选定7月28日——布隆伯格博士的生日——作为“世界肝炎日”，以表彰他对乙肝研究及公共卫生领域所做出的巨大贡献。
2011年4月5日，85岁的布隆伯格博士在NASA的讲台上发表完演讲后，因心脏病突发不幸去世，他将生命的最后一刻献给了自己毕生热爱的科学事业。回顾这位催生乙肝疫苗先驱的一生，正是他这样坚定的探索精神与非凡的创新勇气，推动了全球肝炎防治事业迈入新时代。
全球协力，早日终结肝炎
肝炎主要分为五种类型。尽管我们在乙肝防控方面已取得重大突破，但仍待开发更多有效的治疗手段。乙肝之外，全球仍有多种病毒性肝炎肆虐，其中丙肝更是与乙肝一道，成为引发肝硬化和肝癌的主要病因。与乙肝病毒不同，丙肝病毒具备高度的基因多样性和快速的突变能力，极难研发一款通用性的疫苗，这也是为何迄今仍没有丙肝疫苗问世的原因。相比之下，丙肝疗法的开发，就显得尤为重要。
其中，NS5B抑制剂索非布韦（sofosbuvir）的问世改写了丙肝治疗的格局。当时间回溯到20年前，后来的拉斯克临床医学研究奖得主迈克尔·索菲亚（Michael J. Sofia）博士才刚刚加入一家名为Pharmasset小公司。在机缘巧合下，丙肝病毒吸引了他的注意力。而随着丙肝病毒体外培养的难题被攻克，科学家们终于有了能用来筛选丙肝药物的工具，这也为开发直接抗病毒药物奠定了基础。
索非布韦就是他的团队在多年摸索和试错下，推出的一款临床候选药物。当时，干扰素治疗仍是控制肝炎的主流手段。但在一项针对2型和3型丙肝患者的临床试验中，索非布韦联用利巴韦林，在没有干扰素的情况下，只需给药12周，就能给患者带来100%的治愈率！这彻底变革了丙肝的治疗，让患者不再受干扰素副作用的困扰。2013年12月6日，它得到了美国FDA的批准，也让全球丙肝患者看到了治愈的希望。
仅仅过了两年不到的时间，由默沙东带来的另一款重磅药物Zepatier（elbasvir/grazoprevir固定剂量组合）获批问世，进一步拓展了治疗范围——它可以覆盖1型和4型丙肝患者。回顾这款新药的研发历程，不乏有许多来自开发与设计上的挑战。研发人员们通过探索新的化学结构，设计新的结构特征，最终得到了满足药理特性需求的创新化合物。这些独到的设计让它在1型和4型丙肝患者中，分别取得了94-97%，以及97-100%的持续病毒缓解（sustained virologic response）。
基于这些结果，在获批前，美国FDA就授予该组合“突破性疗法”认定，认为它的疗效具有优于现有疗法的潜力。2017年，该疗法的研发团队也荣获美国化学会（ACS）颁发的“化学英雄”奖——这一荣誉被视为化学领域最具分量的奖项之一。
在这些创新疗法问世的过程中，药明康德很高兴能为合作伙伴们提供研发赋能，将他们的创新想法变为造福病患的新药。展望未来，我们也期待继续携手产业同仁，书写防治更多疾病的新篇章。
[1] Baruch Blumberg. Retrieved March 31, 2025, from https://www.hepb.org/about-us/baruch-blumberg-md-dphil/
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[10] 为什么没有丙肝疫苗？Retrieved April 4, 2025 from https://www.mayoclinic.org/zh-hans/diseases-conditions/hepatitis-c/expert-answers/hepatitis-c-vaccine/faq-20110002
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