多发性骨髓瘤新药临床试验：CD38单抗HLX15联合来那度胺和地塞米松

摘要：CD38，又名环状二磷酸腺苷（ADP）核糖水解酶，通常表达于浆细胞、淋巴样和髓样细胞。CD38在大量恶性血液癌症特别是多发性骨髓瘤等癌症中高度表达，是血液瘤的细胞表面标志物，被认为是多发性骨髓瘤治疗性抗体药物的理想开发靶点。

CD38，又名环状二磷酸腺苷（ADP）核糖水解酶，通常表达于浆细胞、淋巴样和髓样细胞。CD38在大量恶性血液癌症特别是多发性骨髓瘤等癌症中高度表达，是血液瘤的细胞表面标志物，被认为是多发性骨髓瘤治疗性抗体药物的理想开发靶点。

HLX15是复宏汉霖自主开发的一款全人源抗CD38 IgG1κ单克隆抗体，为达雷妥尤单抗生物类似药。HLX15一方面可直接与肿瘤细胞表面表达的CD38结合，通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）、以及Fc介导的交联作用等多重反应诱导骨髓瘤细胞凋亡和溶解，达到快速缓解；此外，HLX15还可通过降低髓源性抑制细胞和消耗CD38表达阳性的免疫调节性T、B细胞来调节免疫微环境，增强免疫系统对肿瘤细胞的抑制作用。

临床前研究结果显示，HLX15和原研达雷妥尤单抗具有相似的药效学及安全性特征。临床I期研究结果表明，HLX15与美国、欧盟和中国市售的原研达雷妥尤单抗的药代动力学特征相似，安全性和免疫原性均可比。

研究药物：HLX15-IV联合来那度胺和地塞米松（III期）

登记号：CTR20250806

试验类型：平行分组（VS 达雷妥尤单抗联合来那度胺和地塞米松）

适应症：不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（一线）

申办方：上海复宏汉霖生物技术股份有限公司/上海复宏汉霖生物制药有限公司

用药周期

重组抗CD38全人单克隆抗体注射液（HLX15）的规格：100mg/5ml/瓶；用法用量：16mg/kg；前8周每周给药一次（第1-2周期）；第9-24周每2周给药一次（第3-6周期）；然后每4周给药一次，再给药6次（第7-12周期）。用药时程：48周。

入选标准

1、能够理解并签署知情同意书（ICF），包括遵守ICF和本方案中列出的要求和限制。

2、签署ICF时年龄≥18岁。

3、患者必须患有符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）多发性骨髓瘤（MM）诊断标准的MM。

4、新诊断、未经治疗且被认为不适合高剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT）的患者。

5、患者的ECOG体能状态评分必须为0。

6、筛选期间，患者的治疗前临床实验室检查值必须符合以下标准：a）血红蛋白≥7.5g/dL（≥5mmol/L；允许既往红细胞[RBC]输血或使用重组人促红细胞生成素）。b）中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L（允许使用粒细胞集落刺激因子[GCSF]）。c）天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×正常上限（ULN）。d）丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN。e）肝功能正常，不能有肝功能受损，包括轻度受损（总胆红素≤ULN和AST>ULN或ULN3×ULN）。f）实测肌酐清除率≥40mL/min/1.73mm2。g）校正血清钙＜14mg/dL（＜3.5mmol/L）；或游离离子钙＜6.5mg/dL（＜1.6mmol/L）。h）浆细胞占骨髓有核细胞比例＜50%的患者的血小板计数≥70×109/L；其他患者的血小板计数＞50×109/L（不允许输血来达到最低血小板计数）。

7、避孕标准：男性或女性采用的避孕方法应符合当地有关临床研究患者避孕方法的规定。

8、WOCBP在筛选（随机化前72小时内）时的血清妊娠试验结果必须为阴性。研究者负责审查病史、月经史和近期性行为，以降低早期入组未检出怀孕女性的风险。

排除标准

1、患者诊断为原发性淀粉样变性、意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）、华氏巨球蛋白血症或其他存在IgM M蛋白但无克隆性浆细胞浸润的溶骨性病变疾病。

2、患者患有浆细胞性白血病（根据WHO标准：外周血中浆细胞≥20%且浆细胞绝对计数≥2×109/L）或POEMS综合征（多发神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤病变）。

3、患者既往接受过或目前正在接受MM系统性治疗或ASCT，但随机化前紧急使用短期（相当于地塞米松40mg/天，最多用药4天）皮质类固醇治疗除外。

4、患者患有2级或以上周围神经病或神经性疼痛，其定义见美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）第5版。

5、患者在随机化前3年内有恶性肿瘤（MM除外）病史（皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌、宫颈原位癌、研究者认为已治愈且3年内复发风险极低的恶性肿瘤除外）。

6、患者有MM脑膜受累的临床体征。

7、患者已知患有慢性阻塞性肺病（COPD）（定义为一秒用力呼吸容量[FEV1]＜预计正常值的60%）、持续性哮喘或过去2年内有哮喘病史。已知或疑似患有COPD或哮喘的患者必须在筛选期间进行FEV1检测。

8、已知患者有人类免疫缺陷病毒（HIV）血清反应阳性病史，或梅毒螺旋体抗体（Anti-TP）阳性。

9、已知患者患有活动性乙型肝炎或丙型肝炎。

10、患者患有可能干扰研究程序或结果的任何并发医疗或精神疾病或病症（例如，活动性全身感染、未控制的糖尿病、急性弥漫浸润性肺疾病），或按照研究者的意见对于参与本研究可能会引起危险的患者。

11、患者患有具有临床意义的心脏疾病，包括：a）随机化前1年内患有心肌梗死，或与心脏功能相关或可影响心脏功能的不稳定或不可控疾病（例如，不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、纽约心脏病学会心功能分级III-IV级 [见附录5]）。b）心脏心律失常（NCI CTCAE第5版分级≥2级）或有临床意义的ECG异常。c）筛选时12导联ECG显示根据Fridericia公式（见附录6）校正后的基线QT间期（QTcF）＞470ms。

12、已知患者对来那度胺、皮质类固醇、单克隆抗体或人类蛋白或其辅料过敏、有超敏反应或不耐受，或已知对哺乳动物源性产品过敏。

13、患者有药物滥用史或物质滥用史，或尿液药物筛查呈阳性。患者存在已知或怀疑不能够遵守研究方案的情况（例如，酗酒、药物依赖或心理障碍）。

14、患者为女性，且在入组本研究时或研究药物末次给药后140天内处于妊娠期、哺乳期或计划怀孕或捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）。或者，患者为男性，且在入组本研究时或在研究药物末次给药后140天内有生育计划和/或捐精计划。患者不同意完全禁欲，或计划使用研究者不可接受的避孕方法（不可接受的避孕方法包括：i. 定期禁欲 [如日历法、排卵期法、基础体温法、排卵后安全期法等]、体外射精等；ii. 医学避孕措施如口服避孕药、避孕注射剂、避孕贴片、皮下埋植、子宫内激素避孕装置、局部避孕药如杀精剂等）。

15、患者在随机化前14天内接受过放疗。

16、患者在随机化前28天内接受过血浆分离。

17、患者在随机前3个月内有献血史或总失血量超过200mL。

18、患者在随机化前28天内接受过重大手术，或尚未从手术中完全恢复，或在患者预期参加研究期间或研究治疗末次给药后28天内计划接受手术。椎体后凸成形术不视作重大手术。

19、患者在随机前3个月（若试验药物半衰期较长，5个半衰期时间＞3个月，则为5个半衰期）内参加过其他任何药物或器械临床试验。

20、研究者认为患者参加本研究并非最佳选择（例如损害健康），或者患者存在影响、限制或混淆研究方案评估的病症。

研究中心

上海

安徽蚌埠、合肥

北京

重庆

福建厦门、漳州