摘要：从预防传染病的疫苗，应对肿瘤的个体化癌症疫苗，到治疗罕见遗传病的蛋白替代疗法，短短几年，mRNA的应用范围一再扩大。随着mRNA技术和脂质纳米颗粒（LNP）递送技术的不断完善，这类治疗模式有望为更广泛的疾病类型提供更有效、更持久的治疗选择。

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从预防传染病的疫苗，应对肿瘤的个体化癌症疫苗，到治疗罕见遗传病的蛋白替代疗法，短短几年，mRNA的应用范围一再扩大。随着mRNA技术和脂质纳米颗粒（LNP）递送技术的不断完善，这类治疗模式有望为更广泛的疾病类型提供更有效、更持久的治疗选择。

日前，中国科学技术大学王育才教授、李敏副教授领衔的研究团队在Nature biomedical engineering发表论文，开创性地使用mRNA技术实现了在体内生成耐受性抗原提呈细胞（APC），有望为自身免疫疾病的临床治疗提供全新解决方案。这一成果将进一步拓展mRNA技术的应用边界。

论文描述，研究者通过创新性地优选低免疫原性脂质纳米颗粒，递送编码PD-L1的mRNA，使APC高效表达PD-L1，将其转变为耐受性APC（tol-APC）而不引发炎症反应。在类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等自身免疫疾病模型中，该疗法能显著抑制异常T细胞活性、促进调节性T细胞（Treg）扩增，展现出媲美临床药物的诱导免疫抑制效果。

▲低免疫原性递送mRNA生成tol-APC用于自身免疫性疾病治疗（图片来源：研究团队提供）

研究作者介绍，传统mRNA递送系统通过激活APC表面共刺激分子（CD80/CD86/CD40）引发强效免疫应答，与自身免疫疾病治疗所需的免疫耐受诱导目标存在根本性矛盾。因此，该研究首先根据自身免疫疾病的治疗需要，设计了低免疫原性LNP。

作者采用实验设计（DOE）策略，系统筛选由SM-102、DSPC、DMG-PEG2000和胆固醇构成的四组分体系中各脂质的摩尔比及N/P比，建立LNP库。通过Taguchi正交实验设计结合两阶段筛选方案，成功获得既有低免疫激活特性又能维持高效转染能力的优化LNP配方，为mRNA技术应用于自身免疫疾病的治疗提供了具有转化潜力的递送解决方案。

▲LNP优化策略以实现低免疫原性递送mRNA（图片来源：研究团队提供）

体外模型中，用负载PD-L1 mRNA的优化LNP（LNPs/mPDL1）处理DC2.4（树突状细胞系）和RAW264.7（巨噬细胞系），表面PD-L1蛋白表达量显著提升2-3倍，证实其向tol-APC转化的能力。

动物实验进一步证实，经皮下给药后，优化LNP递送的PD-L1 mRNA优先靶向淋巴结和脾脏的APC，实现特异性PD-L1表达，而非APC免疫细胞亚群受到的影响极低，充分验证了优选的LNP系统在实现低免疫原性mRNA递送方面的技术突破。此外，研究团队观察到，LNPs/mPDL1处理后，tol-APC的在体生成可维持4天左右，保证了其生成的有效性与可调控性。

研究团队随后对生成的tol-APC功能进行验证。PD1在活化的T细胞中通常呈现高表达，而在初始T细胞中表达水平较低，其在防止T细胞过度活化和促进免疫耐受中发挥关键作用。体外共培养实验结果表明，LNPs/mPDL1体外诱导生成的tol-APC可减少高表达PD1的活化T细胞增殖，并显著促进其凋亡。

过继细胞转输实验表明，LNPs/mPDL1在小鼠体内诱导的tol-APC能够选择性抑制活化T细胞，增加非活化T细胞的比例，同时对静息T细胞影响极小，凸显了该方法的特异性与治疗的安全性。

▲tol-APC选择性减少体内活化T细胞（图片来源：研究团队提供）

在这些基础上，研究团队构建了两种不同的疾病模型来验证LNPs/mPDL1应用于自身免疫病治疗的效果。

在类风湿性关节炎模型中，小鼠经LNPs/mPDL1治疗后，关节肿胀评分显著降低，且软骨损伤程度接近正常水平。滑膜组织免疫组化分析显示，炎症因子IFN-γ和TNF-α的表达量水平降低，CD8+和CD4+ T细胞浸润减少，而Treg比例增加。作者指出，治疗组的关节炎症评分与已获批的类风湿关节炎药物——TNF-α抑制剂依那西普（Etanercept）相当，表明LNPs/mPDL1能够有效缓解类风湿关节炎症状。

▲LNP/mPDL1体内生成的tol-APC抑制类风湿性关节炎进展（图片来源：研究团队提供）

在另一种常见自身免疫疾病——溃疡性结肠炎模型中，患病小鼠有严重的结肠缩短和黏膜损伤，经LNPs/mPDL1治疗，结肠长度从平均5.6 cm恢复至正常的6.6 cm，且黏膜结构恢复完整，隐窝破坏显著缓解，治疗效果与临床标准药物环孢素相当。同时LNPs/mPDL1治疗显著减少肠道炎症部位的CD4+和CD8+ T细胞浸润，增加了Treg数量，并降低TNF-α水平；还显著降低了肠系膜、腹股沟淋巴结、脾脏和血液中的效应T细胞。

研究作者总结说，该mRNA技术突破了传统疗法的三大局限，具有无需体外操作、精准靶向和平台化适配的显著优势。其非抗原特异性模式适用于病因不明的自身免疫病（如溃疡性结肠炎），而加载特定抗原可拓展至多发性硬化症等疾病。而平台化适配意味着未来可整合CTLA-4等共抑制分子或趋化受体增强疗效，或通过肝靶向递送诱导移植免疫耐受。此项成果以“体内细胞编程”理念，为自身免疫疾病病、器官移植及蛋白替代疗法提供全新范式，推动个体化医疗向精准免疫重塑迈进。

中国科学技术大学刘洋博士、刘潜博士、博士生张宝文为该论文共同第一作者，中国科学技术大学王育才教授、李敏副教授为本文共同通讯作者；团队其他成员及合作者也为本研究做出了重要贡献。

参考资料：

[1] Yang Liu et al., Generation of tolerogenic antigen-presenting cells in vivo via the delivery of mRNA encoding PDL1 within lipid nanoparticles. Nature biomedical engineering (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41551-025-01373-0

来源：营养和医学