摘要：胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均高居不下，给无数患者家庭带来了沉重打击。随着肿瘤学、分子生物学研究的不断深入，晚期胃癌的治疗已从传统的“一刀切”化疗转变为针对患者分子特征的个性化治疗。既往，部分HER2阳性的患者已经能从靶向治疗中获益。近

转自：安必平

整理：肿瘤资讯

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均高居不下，给无数患者家庭带来了沉重打击。随着肿瘤学、分子生物学研究的不断深入，晚期胃癌的治疗已从传统的“一刀切”化疗转变为针对患者分子特征的个性化治疗。既往，部分HER2阳性的患者已经能从靶向治疗中获益。近日，SPOTLIGHT研究和GLOW研究一致地证实了Claudin18.2作为胃癌新兴靶向治疗靶标的潜力，也有众多关于Claudin18.2靶点的在研双抗、ADC类药物，其规范化检测也成为临床上备受关注的话题。本次【肿瘤资讯】有幸邀请到国内知名专家——山东大学基础医学院副院长、齐鲁医院病理科主任高鹏教授、山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任刘联教授和山东省肿瘤医院病理科主任赵苗青教授，请他们从不同的视角，探讨该如何进一步加强临床与病理的交流和合作，从而共同推动Claudin18.2检测的规范化。

本期特邀专家——高 鹏 教授

高 鹏 教授

山东大学齐鲁医院

二级教授，博士生导师、教育部新世纪优秀人才、泰山学者特聘教授

齐鲁医院病理科主任

山东大学基础医学院副院长

主持国家自然科学基金8项

在SCI期刊发表第一作者/通讯作者论文70余篇（包括10分以上论文9篇，单篇影响因子最高41分）

学术兼职

山东省医学会病理学会主任委员

中国研究型医院协会病理学分会副主任委员

中国病理医师协会常务委员

国家自然科学基金一审和二审专家

亚专科：乳腺病理、消化病理

本期特邀专家——刘 联 教授

刘 联 教授

山东大学齐鲁医院

山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任，教授，博士生导师，主任医师

山东大学齐鲁医学院肿瘤学系副主任

山东省恶性肿瘤精准诊治重点实验室联合PI

山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会主任委员

山东省临床肿瘤学会免疫治疗专委会主任委员

山东省医学伦理学学会肿瘤伦理学分会会长

山东抗癌协会肿瘤心脏病学会主任委员

中华医学会临床流行病学和循证医学分会循证医学学组委员

CSCO免疫治疗/甲状腺癌/肿瘤营养治疗专家委员会委员

中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主委

中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）内科学组委员

中国医药教育学会疑难肿瘤专委会常委

山东抗癌协会、免疫学会、临床肿瘤学会、医药教育学会常务理事

山东省医学会肿瘤学分会/类器官分会副主委

山东医师协会肿瘤科医师分会/化疗医师分会/免疫治疗医师分会副主委

教育部学位中心全国博硕士毕业论文评议专家

山东、浙江、江苏、北京、湖北、深圳科技课题及职称评审外审专家

本期特邀专家——赵苗青 教授

赵苗青 教授

山东省肿瘤医院

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

山东省肿瘤医院 病理科主任，病理检验中心副主任

山东第一医科大学临床病理学系主任

山东省齐鲁卫生与健康领军人才

美国德克萨斯州立大学西南医学中心及田纳西州州立大学访问学者

山东省抗癌协会肿瘤病理学分会主委

山东省医学会病理学分会副主委

山东省临床肿瘤学会病理学专委员会副主委

山东省医师协会临床病理医师分会副主委

中国老年医学会病理分会常委

中国抗癌协会病理专委会委员

中国研究型医院学会病理专业委员会委员

中国医疗器械行业协会病理专委会委员

CANS实习评审员

承担国家自然基金4项，省级课题3项

Cytojournal杂志主编、《临床与实验病理学》编委

Q1：Claudin18.2是胃癌领域重要的新兴靶点之一，您认为Claudin18.2的检测对胃癌患者治疗方案的制定有何重要意义？为什么要对其进行规范检测？

刘联教授：目前对于晚期胃癌的治疗已经进入到免疫治疗时代，在常规化疗的基础上增加免疫检查点抑制剂取得了比单纯化疗更优异的疗效，但在这乐观结果的背后，也有诸多问题未能解决。比如，对于PD-L1 CPS＜1或 CPS＜5的胃癌患者，从单一靶向PD-1/PD-L1抗体联合化疗中的获益是十分有限的[1]；而这类群体在真实世界中占比40%~50%，亟待探索其他新的治疗方式，在这情况下，Claudin18.2靶点及相关研究应运而生，从而得到了临床的广泛关注。

在国际多中心III期SPOTLIGHT和GLOW研究中[2-3]，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了HER2阴性、Claudin18.2阳性胃癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。佐妥昔单抗作为全球首个靶向Claudin18.2的单克隆抗体已在多个国家和地区获批，用于HER2阴性、Claudin18.2阳性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌的一线治疗，为广大胃癌患者带来了新的选择。不仅如此，佐妥昔单抗的成功上市，也充分证实Claudin18.2是一个有效的治疗靶点，鼓舞着全球科学家和临床工作者的不断研究和探索，各大公司正致力于针对Claudin18.2创新疗法的研发。目前，全球在研的Claudin18.2药物百余种，涵盖了单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等多种形式，这些药物的研发和未来的上市将进一步丰富临床选择的空间，为患者提供更适合的治疗手段。

Claudin18.2检测是精准诊断、靶向治疗的前提。Claudin18.2是一种紧密连接蛋白，与胃癌的不良预后和较差免疫治疗效果密切相关。当胃上皮细胞发生癌变时，Claudin18.2的表达异常上调，并且暴露于细胞外，这使得药物能选择性地攻击表达该蛋白的癌细胞。目前，Claudin18.2检测以免疫组化为主，但不同药物的伴随诊断抗体和检测平台各不相同，可能导致结果的偏差，并且缺乏统一的阳性判读标准，例如，在佐妥昔单抗关键性III期SPOTLIGHT和GLOW临床研究[2-3]中，采用肿瘤细胞膜染色2+/3+≥75%作为阳性阈值，而在其他研究[4]中，则以肿瘤细胞膜染色≥2+的细胞占比≥40%为截断值，这对临床医生来说是个巨大的困扰和障碍。规范的Claudin18.2检测能够为临床医生提供准确的检测结果，帮助患者选择更有针对性的治疗手段，因此需要建立规范化检测机制来确保结果的准确性和可靠性，从而更好地服务于临床实践。

Q2：免疫组化是Claudin18.2检测的重要手段，请您从病理科的角度谈谈，您认为Claudin18.2检测过程中，确保检测结果准确性和规范性的关键环节有哪些？

高鹏教授：对于HER2阴性、Claudin18.2阳性的晚期胃癌，佐妥昔单抗的加入显著改善了患者的长期生存。精准治疗，检测先行，Claudin18.2免疫组化检测结果对药物的选择、患者的预后至关重要。实际操作过程中，有很多因素影响到Claudin18.2免疫组化的检测结果。例如：

1）样本采集与处理：Claudin18.2检测应遵循免疫组化常规的福尔马林固定、石蜡包埋流程。免疫组化的检测结果的准确性有赖于样本的质量和数量，建议对6~8个活检标本进行Claudin18.2的检测，以全面、准确地评估其表达水平。由于离体组织缺血后会发生坏死自溶，这将导致抗原的溶解消失，进而抗原的阳性率和阳性强度会降低，干扰检测结果。因此要求离体后1小时内必须用福尔马林固定，防止抗原的自溶。样本的固定也是确保检测成功的关键步骤，固定的作用是防止蛋白抗原的溶解，通常标本在固定液中固定时间为6~48小时，一般不允许超过72小时。为了充分固定样本，固定液的体积能达到标本的10倍左右。在切片时，应控制切片厚度在3~5μm，为防止抗原暴露失活，建议切片应在2周内使用。

2）抗体的选择：佐妥昔单抗目前已经在日本、美国、韩国等多国获批，同时获批的还有SPOTLIGHT和GLOW 研究中采用的罗氏的VENTANA CLDN18(43-14A)RxDx检测试剂作为其伴随诊断。

3）检测操作的规范化：在检测过程中，必须严格设立对照，包括阳性对照、阴性对照和内对照，以验证操作流程的可靠性和准确性。

4）判读标准的统一：尽管目前缺乏统一的Claudin18.2阳性判读标准，但一般需要结合细胞膜着色强度和阳性细胞比例共同判读。目前NCCN指南中推荐，Claudin18.2阳性标准，为≥75%肿瘤细胞存在2+/3+膜染色。

Q3：请结合您的经验谈一谈，当前Claudin18.2检测在实际诊疗过程中的标准化程度如何？您认为在推动Claudin18.2规范化检测过程中，临床科室和病理科之间面临哪些挑战？

赵苗青教授：随着佐妥昔单抗的获批和其他靶向Claudin18.2疗法的逐步可及，临床诊疗中对Claudin18.2检测的重视程度也日益提升。目前，免疫组织化学法是评估Claudin18.2表达的主流方式，也是较为成熟、应用广泛的病理检测手段。但在实际诊疗、检测过程中发现，国内绝大多数病理科开展Claudin18.2检测的时间普遍不长，积累的经验有限，因此Claudin18.2检测的标准化程度仍处于逐步完善的阶段，缺乏共识、指南的指导，还需要病理科和广大临床工作者的共同努力。

我们中心从2023年9月开始陆续开展胃癌Claudin18.2检测，共检测1600多例样本，尽管积累了一定的经验，但在推动Claudin18.2规范化检测的过程中，深切感知到临床科室与病理科仍普遍面临着诸多挑战：

第一，样本管理不规范。Claudin18.2的检测结果有赖于样本的质量，在实际取样过程中，不规范的操作可能导致组织受损或样本质量不佳。在样本运输过程中，温度、湿度、时间控制不当均会影响抗原的稳定性，切片的厚度、抗原的保存时间等都可能干扰检测结果。

第二，对病理结果的解读存在分歧。病理医生关注检测技术本身和组织样本的病理特征，而临床医生更关注患者的预后、治疗药物的选择及疗效，不同的关注视角可能导致在制定治疗方案时两者意见难以达成一致，尤其在结果处于阳性临界值附近或多种生物标志物共存的情况时。另外，由于Claudin18.2检测结果的判读具有一定的人为主观因素，因此不同病理医生的判读结果可能存在偏差，需要加强培训和统一。

第三，就检测技术本身而言，由于抗体选择、检测平台、染色流程和判读标准的不同，不同实验室或医疗机构在Claudin18.2检测一致性方面可能存在差异，在免疫组化法评价Claudin18.2表达时，病理医生的经验水平、操作水平和主观差异都会影响检测结果判读的准确性。

Q4：您认为未来不同科室的专家还可以从哪些方面加强合作，更好地规范Claudin18.2的检测、助力患者的长期生存？

刘联教授：肿瘤科医生作为靶向Claudin18.2新治疗策略的使用者，需要对该靶点有充分的认识，既往研究表明，Claudin18.2阳性患者占30%~40%，这个比例是相当高的，只有了解该靶点的特性、对应的药物进展才能给患者匹配更合适的治疗药物。另外，无论是传统病理还是分子病理，病理结果对临床医生选择治疗方案都是至关重要的。我们病理科医生也需要向病理科专家学习和交流，最大程度地保证标本的新鲜度，尽快送检、合理处置，减少假阴性或假阳性结果，配合病理科做好检测工作。

赵苗青教授：病理科医生是实现Claudin18.2检测规范化的关键，一方面需加强病理实验室内的质量控制和各层级的室间质评，制定Claudin18.2规范化检测专家共识，确保不同实验室之间结果的可比性和可重复性，提升病理诊断水平。另一方面，也需重视与临床医生的经验交流，共同参与患教和科普工作，将新的检测理念、治疗方案传递给广大患者，共同推动Claudin18.2检测的落地、普及和规范化。

高鹏教授：在Claudin18.2的检测推行、药物应用的过程中，临床医生和病理医生的共同交流、提升是非常重要的。如刚才提到的，目前Claudin18.2检测的国内共识还没有生成，现有的标准主要是基于国际III期研究得到的依据，可能未必适用于中国患者。因此中国的病理科和临床科室可以加强科研合作的深入，探究不同强度Claudin18.2表达与疗效的相关性，确定适合中国患者的阳性阈值。临床医生的临床经验和患者资源丰富，可以从临床实际问题出发，提出研究方向；而病理科提供病理诊断和检测数据，参与研究设计和结果分析，共同探索Claudin18.2检测与临床治疗效果、预后的关系。通过科研合作验证新的检测方法和技术，共同推动检测的标准化和规范化。

参考文献

1. Zhao JJ, Yap DWT, Chan YH, et al. Low Programmed Death-Ligand 1-Expressing Subgroup Outcomes of First-Line Immune Checkpoint Inhibitors in Gastric or Esophageal Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2022 Feb 1;40(4):392-402.

2. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668.

3. Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141.

4. Qi C, Liu C, Gong J, et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2224-2234.

本文由安斯泰来提供，仅供医疗卫生等专业人士参考

审批编码：MAT-CN-VYL-2025-00064

材料准备时间：2025年3月25日

有效期至：2026年3月7日

责任编辑：肿瘤资讯-Marie

排版编辑：肿瘤资讯-高惠

来源：新浪财经