摘要：胶质母细胞瘤（GBM）是成人最具侵袭性的原发性脑肿瘤，标准替莫唑胺（TMZ）化疗可能会出现耐药性，导致肿瘤复发且中位生存期不足2年。既往组学分析提示，复发标本中硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1）显著上调，可能通过清除TMZ诱导的活性氧（ROS）赋予耐药性，但缺乏

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最具侵袭性的原发性脑肿瘤，标准替莫唑胺（TMZ）化疗可能会出现耐药性，导致肿瘤复发且中位生存期不足2年。既往组学分析提示，复发标本中硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1）显著上调，可能通过清除TMZ诱导的活性氧（ROS）赋予耐药性，但缺乏特异性干预手段。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科江涛院士团队联合天津科技大学生物工程学院、中国康复科学研究所、北京大学药学院及北京神经外科研究所共同完成研究，结果发表于Redox Biology杂志。

研究目的

本研究旨在系统验证TrxR1作为TMZ耐药关键驱动因子的作用；在此基础上，研究团队开发了新型TrxR1小分子抑制剂BS1801，并对其单药及联合用药的抗肿瘤疗效进行了全面评价。进一步机制研究表明，BS1801通过激活ROS-ER应激-线粒体损伤信号轴，诱导GBM细胞死亡。为推进临床转化，团队建立了患者来源类器官（PDO）模型，用于药效预测与个体化治疗策略的评估，为后续临床试验提供可靠依据。

研究内容与方法

本研究共收集30例初治与配对复发GBM组织，RNA-seq+免疫组化证实TrxR1在复发灶高表达并与不良预后正相关。

研究综合运用分子对接、细胞实验、动物模型及类器官药敏评价体系，系统评估了BS1801的疗效与机制。BS1801设计为针对TrxR1活性位点Cys497/Sec498的小分子抑制剂。团队通过体外细胞实验分析其抑制增殖、诱导凋亡及周期阻滞的效果；利用转录组与蛋白组技术探索其调控ROS-内质网应激-线粒体损伤通路的作用机制；并构建原位颅内胶质瘤小鼠模型及患者来PDO模型，进行体内药效验证与临床相关性研究。

研究结果

1.BS1801以时间和剂量依赖方式显著抑制胶质瘤细胞增殖，并诱发G2/M期阻滞。

2.BS1801通过抑制TrxR1活性显著提高细胞内ROS水平，进而激活内质网应激反应，引起线粒体膜电位丧失，最终导致细胞凋亡。

3.BS1801与TM联用表现出显著协同效应，增强DNA损伤并促进肿瘤细胞死亡。

4.在动物模型中，BS1801纳米制剂联合TMZ治疗显著延长荷瘤小鼠生存期。

5.基于PDO模型的药效预测体系成功建立，为临床患者分层提供工具。

BS1801作为首个高选择性TrxR1抑制剂，通过“ROS放大”策略打破GBM的氧化还原防御，单药或联合TMZ均展现强效抗瘤活性。已完成的Ⅰa期健康志愿者试验显示其安全耐受，正在进行的Ⅰb期研究将进一步验证其在高级别胶质瘤患者中的疗效。该研究为复发GBM提供了机制清晰、可预测、可转化的全新靶向治疗方案。

来源：神经时讯一点号