摘要：阿尔茨海默病，这个潜伏在岁月深处的幽灵，正无声地剥夺着数百万家庭的幸福。我们知道，大脑中那些恼人的淀粉样蛋白和tau蛋白是罪魁祸首，但为何有些人步履蹒跚，早早陷入认知衰退的泥沼，而另一些人却能优雅老去，即使病理缠身，依然保持着认知功能的熠熠生辉？

引言

阿尔茨海默病，这个潜伏在岁月深处的幽灵，正无声地剥夺着数百万家庭的幸福。我们知道，大脑中那些恼人的淀粉样蛋白和tau蛋白是罪魁祸首，但为何有些人步履蹒跚，早早陷入认知衰退的泥沼，而另一些人却能优雅老去，即使病理缠身，依然保持着认知功能的熠熠生辉？

这是一个医学界长期以来未能破解的谜题，也是横亘在我们面前的一道巨大屏障。传统的生物标志物，如同雾里看花，虽能帮助我们窥探疾病的一角，却无法清晰地描绘出认知衰退的全貌。我们迫切需要一把新的钥匙，一把能够解锁阿尔茨海默病认知变异性密码，指引我们走向更精准诊疗和有效干预的钥匙。

现在，曙光乍现！3月31日《Nature Medicine》一项里程碑式的研究“A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease”，如同在暗夜中划破天际的闪电，为我们带来了希望。研究人员以前所未有的规模，深入探索了脑脊液中的蛋白质世界，惊人地发现，突触蛋白，这个神经元之间信息传递的关键信使，竟然与认知衰退息息相关，甚至超越了传统认知的淀粉样蛋白和tau蛋白！更令人振奋的是，他们从中找到了一个神奇的比值——YWHAG:NPTX2，它如同精准的预言家，能够预测认知命运，划分风险等级，甚至在症状出现前数年就发出预警！

这究竟是怎样一项突破性的发现？这个神秘的比值，又将如何颠覆我们对阿尔茨海默病的认知，并最终改变患者的命运？

认知衰退的“个性化”差异：阿尔茨海默病研究的“拦路虎”

面对阿尔茨海默病这座医学界的“冰山”，研究人员从未停止探索的脚步。经过数十年的潜心研究，我们逐渐认识到，淀粉样蛋白-β (amyloid-beta, Aβ) 和 tau 蛋白，这两种异常蛋白在大脑中的沉积和聚集，是阿尔茨海默病最主要的病理特征。基于这些关键发现，诊断技术取得了显著进步，脑脊液（CSF）检测和 PET 显像等生物标志物检测手段应运而生，为疾病的早期诊断和精准分型提供了有力工具。然而，这些进步并非完美无缺。研究数据表明，传统的 Aβ 和 tau 蛋白生物标志物，虽然在病理诊断方面表现出色，但在解释阿尔茨海默病相关认知障碍的变异性方面，却显得力不从心，仅能解释 20% 到 40% 的差异。换句话说，除了 Aβ 和 tau 蛋白，还有许多未知的因素，在幕后操控着阿尔茨海默病认知衰退的进程。

更令人困惑的是，临床研究发现，相当一部分老年人，即使脑部扫描显示已经存在明显的淀粉样蛋白沉积，认知功能却依然保持正常，如同“岁月静好”。这种“病理阳性但认知正常”的现象，进一步加剧了阿尔茨海默病研究的复杂性，也促使我们重新思考疾病的本质：究竟是什么决定了个体认知轨迹的差异？是什么因素赋予了一些人更强的认知韧性，使其免受病理改变的影响？要破解这些难题，就必须跳出传统 Aβ 和 tau 蛋白的框架，寻找新的生物标志物，探索新的疾病机制，才能最终找到战胜阿尔茨海默病的钥匙。

“N”类生物标志物：神经退行性变的新视角

为了打破阿尔茨海默病研究的瓶颈，美国国家老龄研究所 (National Institute on Aging, NIA) 和阿尔茨海默病协会 (Alzheimer's Association) 联合提出了具有里程碑意义的 “A/T/N” 生物标志物框架 (A/T/N framework)。这个框架将阿尔茨海默病生物标志物分为三大类：“A” 代表淀粉样蛋白病理 (Amyloid pathology)，“T” 代表 tau 蛋白病理 (Tau pathology)，“N” 代表神经退行性变 (Neurodegeneration)。在脑脊液生物标志物中，通常使用 Aβ42 水平来判断 “A” 阳性，用 pTau181 水平来判断 “T₁” 阳性（即磷酸化 tau 蛋白阳性）。为了更全面地反映 Aβ 和 tau 蛋白病理 burden，研究人员还开发了 CSF pTau181:Aβ42 比值，可以同时捕捉 Aβ 和 tau 蛋白病理的改变。 “T₂” 则代表新兴的纤维状 tau 蛋白病理生物标志物，例如 CSF pT205、CSF MTBR-243 和 tau PET 成像等。“N” 类别则涵盖了独立于 Aβ 和 tau 蛋白的神经退行性变生物标志物，例如反映轴突退化的神经丝轻链蛋白 (NfL) 和反映突触功能障碍的神经颗粒素 (Ng)。这些 “N” 类生物标志物，为我们从神经退行性变的新视角理解阿尔茨海默病，提供了重要的工具。然而，与 Aβ 和 tau 蛋白类似，这些 “N” 类生物标志物，在解释认知障碍变异性方面的能力仍然有限，仅仅能提供少量的额外信息，无法从根本上解决预测和分层的难题。

面对重重挑战，一个由多学科专家组成的科研团队，毅然踏上了一条充满荆棘的探索之路。他们决定采用 “大数据 + 人工智能” 的策略，对海量的生物样本和临床数据进行深度挖掘，力求找到突破性的生物标志物。为此，他们开展了一项迄今为止最大规模的阿尔茨海默病脑脊液蛋白质组学研究。

大规模蛋白质组学研究：大海捞针的探索之旅

这项研究，堪称阿尔茨海默病生物标志物发现领域的 “阿波罗计划”。研究团队汇集了来自全球六个大型前瞻性阿尔茨海默病病例对照队列的 3397 名参与者的脑脊液 (CSF) 样本，这些队列涵盖了散发性阿尔茨海默病和常染色体显性阿尔茨海默病 (ADAD) 两种类型，具有极高的代表性和临床价值。研究团队采用了先进的高通量蛋白质组学技术 (SomaScan, 质谱)，对每个 CSF 样本中的数千种蛋白质进行了精确测量，力求全面、系统地描绘阿尔茨海默病 CSF 蛋白质谱图的全貌。 参与的队列研究包括：斯坦福队列 (Stanford cohort，包含斯坦福阿尔茨海默病研究中心 (ADRC)、斯坦福衰老与记忆研究 (SAMS) 和 Poston 队列)；Knight-ADRC 队列；阿尔茨海默病神经影像学倡议 (ADNI) 队列；显性遗传阿尔茨海默病网络 (DIAN) 队列；BioFINDER2 队列；以及 Kuopio 大学医院队列。

为了确保研究结果的可靠性和可重复性，研究团队在实验设计和数据分析的各个环节，都力求做到精益求精。在样本处理方面，他们严格遵循标准操作流程 (standard operating procedures, SOPs)，最大程度地减少样本处理过程中的变异性。在数据分析方面，他们采用了严谨的统计学方法和生物信息学工具，力求从海量数据中， 挖掘出真正有价值的生物标志物。为了寻找与认知障碍 (CI) 独立相关的 CSF 蛋白，且不受传统 AD 病理学生物标志物的影响，研究团队设计了精妙的统计模型。他们以全球临床痴呆评定量表 (CDR) 作为认知障碍的量化指标，以 CSF 蛋白水平为自变量，构建线性回归模型，并巧妙地将 CSF pTau181:Aβ42 比值、年龄、性别、APOE4 基因型、队列和蛋白质组分量 1 (PC1) 等因素纳入模型，作为协变量进行调整。通过这种方法，他们成功地排除了已知混杂因素的干扰， 从而更加精准地识别与认知障碍 (CI) 相关的 CSF 蛋白。

机器学习显神威：YWHAG:NPTX2 比值横空出世

数据分析的结果，如同一颗重磅炸弹，震撼了整个阿尔茨海默病研究领域：突触蛋白 (synapse proteins) 成为与认知障碍 (CI) 相关性最强的蛋白类群，并且这种相关性，完全独立于传统的 Aβ 和 tau 蛋白生物标志物。这个发现，无疑为阿尔茨海默病的研究，打开了一扇全新的大门，指明了一个极具潜力的方向——突触功能障碍，可能才是驱动阿尔茨海默病认知衰退的核心机制。为了进一步聚焦于突触功能障碍，研究团队深入分析了差异表达的突触蛋白。他们发现，在认知障碍患者的脑脊液中，675 种突触蛋白表达上调，721 种突触蛋白表达下调。其中，表达上调最显著的突触蛋白包括 YWHAG、YWHAZ、YWHAH、NEFL、NEFH、DLG2、HOMER1、MAP1LC3A、PPP3CA 和 PPP3R1，而表达下调最显著的突触蛋白则包括 NPTX2、NPTXR、SLITRK1、CBLN4、LRFN2 和 EPHA4。

为了将这些有价值的突触蛋白转化为临床可用的生物标志物，研究团队再次祭出了 “人工智能” 的利器——机器学习 (machine learning) 。他们利用 ADNI 队列的数据，以 214 种与认知障碍显著相关的突触蛋白为输入变量，训练了一个惩罚线性模型 (penalized linear model)，用于预测认知障碍的严重程度。为了简化模型，提高临床应用的可行性，研究团队又采用了递归特征消除 (recursive feature elimination, RFE) 算法，对模型进行精简。 令人惊讶的是，RFE 算法最终筛选出两个关键的突触蛋白：YWHAG 和 NPTX2。模型分析显示，YWHAG 和 NPTX2 之间存在近乎 1:1 的差异， 这意味着，YWHAG 和 NPTX2 的比值，可能是一个更简洁、更有效的认知障碍生物标志物。

为了验证这个猜想，研究人员构建了 CSF YWHAG:NPTX2 比值，并对其与认知障碍的相关性进行了深入评估。他们首先对蛋白质水平进行对数转换和 z-score 标准化，然后计算 YWHAG 和 NPTX2 的标准化比值。结果表明，CSF YWHAG:NPTX2 比值与认知障碍 (CI) 之间存在显著的正相关关系，且这种相关性在所有队列中都高度一致 (ADNI r = 0.54; Knight-ADRC r = 0.55; Stanford r = 0.62; DIAN r = 0.66; 总 n = 2,067)。更令人兴奋的是，CSF YWHAG:NPTX2 比值与认知障碍的相关性，甚至略高于传统的 pTau181:Aβ42 比值。为了进一步验证 CSF YWHAG:NPTX2 比值的诊断价值，研究团队构建了 logistic 回归模型，用于区分不同认知阶段的个体。结果发现，虽然 pTau181:Aβ42 比值在区分 MCI 和认知正常个体方面表现更佳，但 CSF YWHAG:NPTX2 比值在区分疾病晚期阶段的个体时，表现出更强的优势。当任务是区分痴呆患者和认知正常个体时，CSF YWHAG:NPTX2 比值的曲线下面积 (AUC) 高达 0.97，预测能力惊人。

为了评估 CSF YWHAG:NPTX2 比值在解释认知障碍变异性方面的能力，研究人员进行了线性回归分析。结果表明，在 A+T₁+ 个体中，CSF YWHAG:NPTX2 比值能够解释超出 pTau181:Aβ42 比值之外 27% 的认知障碍变异性， 并且与 pTau181:Aβ42 比值和年龄等因素， 相互独立地影响认知功能。

揭示生物学机制：YWHAG:NPTX2 比值的 “冰山一角”

CSF YWHAG:NPTX2 比值，作为一个新型的认知障碍生物标志物，其背后蕴藏着怎样的生物学机制？为了解答这个问题，研究团队深入挖掘了 YWHAG 和 NPTX2 这两个蛋白的生物学功能。YWHAG，又称 14-3-3γ，属于 14-3-3 蛋白家族。14-3-3 蛋白是一类高度保守的调节蛋白，参与细胞信号转导、细胞周期调控、凋亡等多种生物学过程。在神经系统中，14-3-3 蛋白广泛分布于神经元胞体和突触，参与突触可塑性、神经递质释放和神经元 excitability 的调控。 研究表明，YWHAG 基因突变与儿童癫痫有关，提示 YWHAG 可能参与神经元活动的调控。此外，YWHAG 还能与 tau 蛋白相互作用，调控 tau 蛋白的聚集和磷酸化， 这暗示 YWHAG 可能参与了阿尔茨海默病 tau 蛋白病理的形成。

NPTX2，又称神经元活动调节 pentraxin-2，是一种分泌型突触蛋白，属于神经 pentraxin 家族。NPTX2 在突触传递、突触可塑性和神经环路稳态中发挥重要作用。研究表明，NPTX2 能够调控兴奋性突触的稳态性增强 (homeostatic scaling)，防止神经环路过度兴奋。 在阿尔茨海默病患者的脑组织和脑脊液中，NPTX2 的表达水平均显著降低，提示 NPTX2 可能参与了阿尔茨海默病突触功能障碍的发生。更有趣的是，动物实验表明，过表达 NPTX2 能够保护突触免受补体介导的小胶质细胞吞噬， 提示 NPTX2 可能是一种突触 resilience 因子。

结合 YWHAG 和 NPTX2 的生物学功能，研究团队推测，CSF YWHAG:NPTX2 比值升高，可能反映了阿尔茨海默病患者大脑中，突触功能障碍和神经元过度兴奋的病理过程。YWHAG 水平的升高，可能反映了神经元为了代偿突触功能障碍而做出的适应性改变，而 NPTX2 水平的降低，则可能反映了突触稳态性增强的失调，导致神经环路过度兴奋和突触损伤。当然，这仅仅是基于现有证据的推测，CSF YWHAG:NPTX2 比值背后更深层的生物学机制，还有待进一步的研究去阐明。未来的研究，可以结合蛋白质组学、转录组学、代谢组学等多组学技术，以及细胞生物学、动物模型等实验手段，深入探讨 CSF YWHAG:NPTX2 比值与突触功能障碍、神经元 excitability 和认知衰退之间的因果关系，为开发针对突触功能障碍的阿尔茨海默病治疗策略，提供更坚实的理论基础。

认知正常也预警：YWHAG:NPTX2 揭示衰老与疾病的交集

衰老，是阿尔茨海默病最主要的风险因素。随着年龄的增长，大脑的结构和功能都会发生一系列的改变，为阿尔茨海默病的发生创造了 “温床”。那么，CSF YWHAG:NPTX2 比值，作为一种与认知衰退密切相关的生物标志物，是否也与正常衰老有关呢？为了解答这个问题，研究团队分析了 CSF YWHAG:NPTX2 比值与年龄之间的关系。令人惊讶的是，他们发现 CSF YWHAG:NPTX2 比值，不仅在老年期，而且在成年早期，大约 30 岁左右，就开始随着年龄的增长而逐渐升高，甚至早于 pTau181:Aβ42 等传统生物标志物的变化。

为了进一步验证 CSF YWHAG:NPTX2 比值与衰老和疾病的关联，研究团队又分析了 DIAN 队列的数据。DIAN 队列，是一个研究常染色体显性阿尔茨海默病 (ADAD) 的 队列，其突变携带者，会在相对年轻时就罹患阿尔茨海默病。研究团队比较了 ADAD 突变携带者和非携带者 CSF YWHAG:NPTX2 比值随年龄增长的变化轨迹。结果发现，在 55 岁以下的认知正常个体中，ADAD 突变携带者的 CSF YWHAG:NPTX2 比值显著高于非携带者，并且随着年龄的增长，ADAD 突变携带者的 CSF YWHAG:NPTX2 比值升高速度也明显快于非携带者。更重要的是，研究人员发现，CSF YWHAG:NPTX2 比值在 ADAD 突变携带者出现症状前约 22 年就开始升高。 这些发现，强有力地证明了 CSF YWHAG:NPTX2 比值与正常衰老和阿尔茨海默病，都存在密切的关联，并且在疾病的极早期阶段，甚至在临床症状出现之前，就开始发生改变。

临床转化之路：YWHAG:NPTX2 的未来展望

这项研究，不仅在生物标志物发现和机制探索方面取得了重要突破，也为阿尔茨海默病的临床防治带来了新的希望。CSF YWHAG:NPTX2 比值，作为一种新型的、稳健的预后生物标志物，具有巨大的临床应用潜力。

首先，CSF YWHAG:NPTX2 比值可以用于阿尔茨海默病早期风险预测和个体化分层。研究表明，CSF YWHAG:NPTX2 比值能够有效预测认知正常人群和 MCI 人群未来认知衰退的风险，并且可以将 A+T₁+ 人群进一步划分为五个不同的风险组，实现更精准的个体化风险评估。 这种个体化风险评估，可以帮助医生更准确地识别高风险人群，及早采取干预措施，延缓疾病的发生和发展。

其次，CSF YWHAG:NPTX2 比值可以用于指导临床试验设计和患者选择。在阿尔茨海默病药物研发领域，临床试验的成败，很大程度上取决于患者的选择和分层。CSF YWHAG:NPTX2 比值，可以作为一种有效的患者分层工具，将患者按照认知风险进行分层，提高临床试验的效率和成功率。 例如，在预防性临床试验中，可以选择 CSF YWHAG:NPTX2 比值较高的认知正常高风险人群，提高干预效果的检出率。在治疗性临床试验中，可以将患者按照 CSF YWHAG:NPTX2 比值进行分层， 评估药物在不同风险组人群中的疗效差异，实现更精准的药物开发。

第三，血浆 YWHAG:NPTX2 特征谱，为大规模人群筛查和动态监测提供了可能。虽然 CSF YWHAG:NPTX2 比值具有很高的临床价值，但脑脊液穿刺的创伤性限制了其在无症状人群中的大规模应用。研究团队开发的血浆 YWHAG:NPTX2 特征谱，为解决这个问题提供了新的思路。未来，随着血浆检测技术的不断发展，有望开发出准确、高效、无创的血浆 YWHAG:NPTX2 检测方法，实现对大规模人群的阿尔茨海默病风险筛查和动态监测，为疾病的早发现、早干预奠定基础。

第四，YWHAG:NPTX2 比值有望成为评估治疗效果的新指标。传统的临床试验，主要以认知评分量表作为评估药物疗效的主要指标。然而，认知评分量表的主观性较强，易受多种因素的影响，灵敏度有限。CSF YWHAG:NPTX2 比值作为一种客观的生物标志物，可以更精准地反映疾病的生物学改变和药物的治疗效果。 未来的临床试验，可以将 CSF 或血浆 YWHAG:NPTX2 比值纳入疗效评估指标体系， 提高药物疗效评估的客观性和灵敏度。

当然，CSF YWHAG:NPTX2 比值的临床转化之路，并非一帆风顺。

首先，我们需要在更大规模、更多种族、更多地域的人群中，验证 CSF YWHAG:NPTX2 比值的预测能力和诊断价值， 进一步明确其临床应用的普适性和可靠性。

其次，我们需要开发更加准确、快速、无创的 CSF 和血浆 YWHAG:NPTX2 检测方法，降低检测成本，提高检测效率， 满足大规模临床应用的需求。

第三，我们还需要深入探索 CSF YWHAG:NPTX2 比值背后的生物学机制， 阐明其与突触功能障碍、神经元 excitability 和认知衰退之间的因果关系， 为开发针对突触功能障碍的治疗策略，提供更精准的靶点和更可靠的生物标志物指导。

突触蛋白，点亮认知障碍患者的未来

尽管挑战重重，但我们对 CSF YWHAG:NPTX2 比值的未来充满信心。这项研究，如同划过的一道闪电，照亮了阿尔茨海默病研究的新方向——突触功能障碍。CSF YWHAG:NPTX2 比值，则如同一盏指路明灯，引领我们走向更精准、更个体化的阿尔茨海默病防治新时代。在不久的将来，随着研究的不断深入和技术的不断进步，以 CSF YWHAG:NPTX2 比值为代表的新型生物标志物，必将为阿尔茨海默病患者带来新的希望， 让我们携手努力，共同迎接战胜阿尔茨海默病的那一天！

参考文献

Oh, H.SH., Urey, D.Y., Karlsson, L. et al. A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03565-2

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