摘要：慢性无力和麻木的急性加重在区分获得性和遗传性疾病时可能具有诊断挑战性。近期，Neurology杂志上报告了一名19岁患者病例，其表现为慢性对称性感觉和运动神经病的急性加重，且对静脉注射免疫球蛋白无反应。该病例凸显了在获得性与遗传性神经病非典型特征患者的诊断方法
第一部分
一名19岁右利手女性出现进行性周围神经病，表现为四肢间歇性麻木、刺痛和无力，持续5周。患者未报告吞咽、言语困难或复视。既往病史包括3年前部分缓解的左侧贝尔麻痹、髌股疼痛综合征和偏头痛。她的发育里程碑（包括运动技能）正常。然而，她在15岁时无法继续跑步，下肢局部麻木和刺痛。患者家族史无特殊，无神经病或轮椅使用史。近期无旅行、感染暴露或发热病史。
查体显示手部固有肌轻度萎缩、高弓足和锤状趾。
颅神经检查显示左侧面部无力，累及前额，与病史相符，并伴有双侧面部肌颤搐。
运动检查显示对称性、远端为主的双侧上肢无力（MRC量表，右/左：肩外展5/5，肘屈曲4+/4+，旋前4/4，腕伸展4+/4+，手指屈曲4+/4+，手指伸展4−/4−，手指外展4/4，手指屈曲4+/4+，拇指外展4+/4+）和类似模式的双侧下肢无力（髋屈曲/外展/内收5/5，膝伸展4+/5，膝屈曲4+/4+，背屈4/4+，跖屈4+/4+，内翻5/5，外翻4/4+）。此外，她还表现为肌张力低下、深腱反射消失和跖反射向下。
感觉检查显示手套-袜套分布区的针刺觉减退、局部痛觉过敏，以及双侧足趾和踝部振动觉和本体感觉减退。Romberg征阳性，步态呈跨阈步态（steppage gait）。小脑检查正常。
问题思考：
1.患者的体征和症状在周围神经系统中的定位是什么？
2.考虑到患者的慢性感觉变化急性加重和新发无力，应考虑哪些疾病？
3.诊断过程中的下一步是什么？
第二部分
根据患者的无力、感觉障碍和反射减弱，将病变定位在周围神经系统，特别是腰骶神经根和神经。最初，格林-巴利综合征（GBS）是鉴别诊断中的主要考虑。然而，她的感觉症状出现的时间、手部固有肌的萎缩以及高弓足和锤状趾的存在使我们认为这是一个慢性病程。为了明确神经病变的特征，我们进行了神经传导研究（NCS）和肌电图（EMG），结果总结于表中。这些研究符合感觉和运动脱髓鞘性多发性神经病，有几项脱髓鞘发现符合欧洲神经病学学会/周围神经学会（EAN/PNS）CIDP标准。我们观察到非压迫部位的传导阻滞，同时运动传导速度严重降低。由于难以准确标记反应的开始和时间分散，传导阻滞和速度降低都可能被夸大。此外，有证据表明轴突严重丢失。
腰椎穿刺结果显示脑脊液白细胞计数为10/mm³（正常0–5），主要为淋巴细胞，红细胞计数为0/mm³，蛋白显著升高至130 mg/dL（正常8–32），葡萄糖为59 mg/dL（40–70）。
其他实验室检查包括血清蛋白电泳和免疫固定、HIV和梅毒筛查、糖化血红蛋白、维生素B1、B6、B9、B12和E水平、重金属筛查、补体水平和促甲状腺激素均正常。抗核抗体阳性，滴度为1:40，被认为是非特异性的，dsDNA、抗干燥综合征相关抗原A/B、抗中性粒细胞胞浆抗体和神经节苷脂抗体均为阴性。
全脊柱MRI（增强和非增强）显示颈、胸和腰段神经根显著增粗和增强（图A）。神经根肿大非常严重，以至于考虑多发性丛状神经纤维瘤和神经纤维瘤病的可能性。神经超声检查显示上、下肢所有成像神经均出现严重的弥漫性肿大（图B）。
NGS检测显示存在BSCL2致病基因。BSCL2基因变异可导致常染色体隐性先天性脂肪营养不良、常染色体显性痉挛性截瘫综合征、常染色体显性远端遗传性神经元病13型和常染色体显性轴索性CMT（2型）。
表.肌电图和神经传导研究
图.体格检查（影像学和左腓浅神经活检）
(
A) 显示腹侧神经根强化程度大于背侧神经根，且左侧腹侧神经根局部增厚（白色箭头），位于C8椎体水平。(B) 前臂左正中神经的超声轴位图像显示神经弥漫性、不均匀肿胀，横截面积测量值为31 mm²至174 mm²，且可见非常大的低回声束。(C) 树脂切片显示洋葱球样结构形成。(D) 石蜡切片上的CD3免疫组化染色显示局部少量淋巴细胞炎症。
问题思考：
1.哪些资源或额外信息可以帮助确定基因检测结果的意义？
2.你会如何管理她的病情？
第三部分
我们对BSCL2p.Arg454fsTer16变异的审查显示，该变异在gnomAD数据库（v 4.1.0）的60,014名混血美国人中出现10次，等位基因频率为0.0001666。进一步查阅文献表明，BSCL2基因的双等位基因截断或功能丧失变异（类似于该患者的变异）会导致脂肪营养不良表型，而基因特定区域的点变异理论上会导致N-糖基化异常，进而引发未折叠蛋白聚集、内质网应激以及随后的进行性神经功能障碍，导致痉挛性截瘫或多发性神经病变表型。鉴于患者的临床表现、NCS上的时间分散以及脑脊液特征，我们认为获得性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的可能性大于遗传性轴索性多发性神经病。
基于这些发现，CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病）是更可能的诊断。因此，患者同时接受了每日1g静脉注射甲泼尼龙（连续5天）和一个疗程的静脉注射免疫球蛋白（IVIG，2g/kg）治疗。临床上，她表现出显著改善，治疗2周后症状几乎完全消失。不幸的是，治疗后2个月，患者复发，表现为四肢麻木和刺痛，以及双侧手部无力和足下垂。为控制复发，她再次接受了2 g/kg的IVIG负荷剂量，随后每3周给予1 g/kg的维持剂量。
在3次IVIG维持剂量后，她的四肢无力加重，最终需依赖轮椅。鉴于她对甲泼尼龙联合治疗的初始良好反应，我们决定每日加用60mg口服泼尼松。我们还进行了左腓浅神经和腓骨短肌的神经活检，以排除肉芽肿性或浸润性疾病，如神经结节病和神经淋巴瘤病。我们还检测了contactin-1和neurofascin抗体，结果均为阴性。
神经活检显示神经显著肥大，与之前的影像学检查一致。组织学显示为终末期神经，几乎完全丧失大髓鞘纤维，仅残留少量小髓鞘纤维。存在广泛的洋葱球形成（图C）。炎症很少，仅局限于神经束膜区域（图D），无轻链限制。存在显著的黏液样改变，与组织整体增大相关。未发现肉芽肿或淋巴增生性病变的证据。肌肉活检显示与急性和慢性去神经-再神经支配一致的变化。由于神经组织的终末期性质，无法明确潜在的病因；然而，整体表现被认为与CIDP一致。开始类固醇治疗两个月后，她的病情显著改善。肌力测试显示所有肌群力量正常。面部无力和肌纤维颤搐消失。她仍存在轻微的袜套-手套分布区的针刺感觉减退以及脚趾的振动觉减退。治疗4个月后，她能够独立行走。
讨论
CIDP是一种获得性疾病，其特征是上下肢近端和远端进行性无力和麻木。患者对IVIG反应不佳，脑脊液细胞增多，并累及面神经，这些不典型特征对CIDP的诊断提出了质疑。根据EAN/PNS指南，鉴别诊断包括浸润性疾病，如神经结节病、淀粉样变性、神经淋巴瘤病和结节病。因此，我们进行了左腓浅神经活检，结果显示严重肥大、少量炎症区域、终末期轴索丧失和洋葱球样结构形成，与CIDP一致。对IVIG没有反应的CIDP患者也应接受结点/结旁抗体检测。
基因检测发现的致病性BSCL2变异在本例中是一个干扰因素。建议所有临床医生仔细审查基因检测结果，并对发现进行独立审查，因为“致病性”变异可能导致错误结论。尽管遗传性和获得性神经病变可能同时存在，但在急性加重期不应忽视免疫调节治疗。
该患者患有CIDP，对IVIG无反应，但对皮质类固醇反应非常好。CIDP患者中，对IVIG无反应的比例在40%-50%之间。至于类固醇反应，据估计，60%的患者仅使用类固醇即可改善病情，无论给药方式如何，其中61%的患者在中位随访55个月内保持缓解。总之，临床医生应彻底重新评估对IVIG无反应的CIDP患者的诊断，并不要忘记CIDP患者对类固醇也有良好反应。
参考文献：Alsabah AA, Kaleli M, Khanlou N, Karasozen Y. Clinical Reasoning: A 19-Year-Old Woman With Progressive Weakness and Numbness in Her Arms and Legs. Neurology. 2025 Apr 8;104(7):e213495.
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来源：医脉通神经科
