摘要：不经意间，GIST文献月评来到了100期，研学社每个成员应该都没有刻意去考虑追求某个数字，但如果要找个时间和各位关爱和支持研学社发展的老师同道们说声感谢，不如就选择100期这个时间节点吧！GIST文献月评工作其实做的并不细致，也没有追求更多的内容升华，学习并分
不经意间，GIST文献月评来到了100期，研学社每个成员应该都没有刻意去考虑追求某个数字，但如果要找个时间和各位关爱和支持研学社发展的老师同道们说声感谢，不如就选择100期这个时间节点吧！GIST文献月评工作其实做的并不细致，也没有追求更多的内容升华，学习并分享学习的快乐，是研学社追求的目标，在这期间，每一位老师同道的任何一句关于文献月评的话语，都是对我们工作的认可与督促我们继续学习并分享知识的动力！我们也深深感动于很多患者和家属也会阅读我们的内容，在未来的点评中，研学社也考虑到内容对于非医学专业人员的可读性！春意盎然，GIST研学社暨月评小组全体成员祝福每一个人，能够去做自己喜欢的事，能够陪伴自己所爱的人！
本期GIST月评检索了来自Pubmed 2025.02.26-2025.03.25的GIST相关文献，排除仅发表英文摘要与非英文论文，共28篇，其中中国学者发表论文13篇。重庆医科大学附属医院张军教授团队发表血药浓度指导药物治疗文章，向军哥表示祝贺。本期选择10篇文献进行解读，18篇文献进行列表，其中大家关注的IDRX-42药物发表作用与耐药机制研究、SDH缺陷型GIST、NF-1 GIST等罕见特殊亚组类型均有综述与多中心研究、pimitespib日本数据、Y90治疗耐药GIST研究、食管GIST内镜切除、袖状胃切除术后GIST局切研究，均值得我们学习与关注！
本期文献月评检索与标题首页排版编辑得到再鼎医学GI团队协助完成，并感谢范雯霏女士文字排版与刘丹博士的校审。
GIST重量级
1. M4205 （IDRX-42）是一种靶向癌症中KIT相关致癌驱动基因和耐药性变异体的高选择性强效抑制剂⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️
M4205 (IDRX-42) is a highly selective and potent inhibitor of relevant oncogenic driver and resistance variants of KIT in cancer
【摘要】：
KIT（9/11外显子）的原发性激活突变是约80%胃肠间质瘤（GIST）的关键驱动基因改变。M4205（IDRX-42）是一种激酶组选择性KIT抑制剂，旨在通过抑制所有相关的KIT驱动突变和耐药突变来满足治疗需求。与伊马替尼相比，M4205 在由KIT突变驱动的临床前 GIST 模型中显示出更强的抗肿瘤活性。同时，其在一系列表达不同KIT继发耐药突变的临床前模型中显示出临床疗效。M4205的激酶选择性优于已注册的标准疗法和研究药物。目前，M4205（即现在的 IDRX-42）正在一项针对 GIST 患者的 I 期首次人体试验中进行研究。
中山大学一附院胃肠外科
张信华教授
【简评】：
这是新药IDRX-42（M4205）最新一次临床前研究的汇总和更新报道。IDRX-42正在进行I期临床，很快要开始全球III期临床试验。尽管发表的期刊属于AACR（American Association for Cancer Research）相关会刊，但比起瑞派替尼当年的临床前研究发表于Cancer Cell，好像逊色不少。实际上，这已经是IDRX-42至少第三次发表临床前研究。2023年先后在J Med Chem和CCR发表过该化合物在细胞系和移植瘤模型的良好效果。当时开发者发现与已获批准的GIST靶向药相比，其在治疗由 KIT 突变驱动的晚期 GIST具有同类最佳的潜力。本文进一步汇总和补充了临床前研究的内容。与已批准的1-4线四种靶向药比较KIT11突变以及结合域或活化环突变的抑制效果，更与NB003也同时比较。作者从多维度的试验，显示IDRX-42具备KIT的高度选择性抑制，对引起手足反应和高血压的VEGFR2交叉抑制作用很小，较伊马替尼对KIT11原发突变抑制效应更明显，对结合域突变抑制优于舒尼替尼，对17突变抑制与瑞派替尼相当。NB003也表现出类似的对KIT原发继发突变均存在良好抑制效应，但由于同时作用于FLT3，会交叉抑制造血干细胞。其试验同时显示，瑞派替尼对KIT13突变抑制效应不佳。基于上述结果，研究者有信心认为，IDRX-42是目前KIT突变（无论原发继发）的最佳选择性抑制剂。也解释了为何I期临床试验的其中一臂纳入的是未经伊马替尼治疗的初治病人。
这篇文章行文和结果的呈现针对性很强。对目前上市的4个标准治疗药物（除阿伐替尼以外）以及潜在的竞品NB003均在细胞和动物实验水平进行了比较，显示了在KIT原发和继发活化环突变的强效抑制效应（对D816V稍弱）。与之抑制效应相当的，如舒尼替尼对13V654A，以及普遍具备抑制效应的NB003，IDRX-42则表现为靶点的高度选择性，提示安全性更优。从已经公开I期临床试验结果确实可见IDRX-42的安全性似乎明显优于NB003。马上就要开2025ASCO了。如无意外，IDRX-42和NB003各自的I期临床试验更新结果将同步公开。我感觉这篇文章应该是ASCO的预热吧。我前面提到，文章的针对性很强。甚至在讨论部分都没有提过IDRX-42的潜在局限性。我其实挺关心对于KIT9原发突变、KIT9继发突变以及瑞派治疗后诱导出现的顺式AP/AL突变体与现有或试验中的药物相比，抑制效应如何？为什么感觉试验结果只是披露了一部分？最后一句仅是我猜测而已。无论如何，我都十分希望包括IDRX-42以及NB003等新药有机会走得更远，让临床更多选择（THE-630已经于2023年7月公布终止入组I/II期试验，不再在GIST的应用中进一步开发）。
流行病学版块
1. 美国GIST治疗经济分析⭐️⭐️⭐️
胃肠道间质瘤在美国的趋势和经济负担：一项综合分析
Trends and Financial Burden of Gastrointestinal Stromal Tumors in the United States: A Comprehensive Analysis of United States Hospitalizations
【摘要】：
背景: 尽管胃肠道间质瘤（GIST）的发病率和患病率相对较低，但其对医疗系统的经济负担较大。本研究旨在评估2016年至2020年间美国GIST相关的住院趋势、住院死亡率和经济负担。
方法: 使用2016年至2020年的国家住院样本（NIS）数据库，识别主要诊断为GIST的成人住院病例。采用多变量逻辑回归、卡方检验和t检验进行分析。
结果: 研究分析了48,690例GIST住院病例，发现GIST相关的住院次数从2016年的2,645例增加到2020年的11,565例。尽管住院死亡率略有下降，但经通胀调整的总住院费用显著上升。胃和小肠是最常见的肿瘤部位，而内镜切除的比例保持稳定，手术切除的比例有所下降。
结论: GIST相关的住院次数增加，经济负担加重，需要优化诊断和治疗策略以减轻医疗系统的负担。
中国科学院大学附属肿瘤医院
结直肠外科
朱玉萍教授
【内容总结】：
本研究通过对2016年至2020年间美国国家住院样本数据库的分析，揭示了GIST相关的住院趋势和经济负担。研究发现，尽管GIST的发病率相对较低，但其对医疗系统的经济负担显著增加。住院次数从2016年的2,645例增加到2020年的11,565例，表明GIST的诊断和治疗需求在增加。然而，住院死亡率略有下降，这可能与早期诊断和治疗的改善有关。
在经济负担方面，经通胀调整的总住院费用显著上升，特别是超过$40,000的费用比例增加。胃和小肠是最常见的肿瘤部位，而内镜切除的比例保持稳定，手术切除的比例有所下降，这可能反映了治疗策略的变化，更多地倾向于微创手术和门诊管理。
总体而言，研究结果表明，GIST的管理需要进一步优化，以减轻医疗系统的经济负担。未来的研究应考虑将门诊费用纳入分析，以全面评估GIST治疗的累积经济影响。通过改进诊断和治疗策略，可以更好地应对GIST带来的挑战。
病理版块
1. 1型神经纤维瘤病（NF1）相关GISTs的临床描述及预后评分的建立：一项来自NETSARC的回顾性研究⭐️⭐️⭐️⭐️
Clinical description and development of a prognostic score for neurofibromatosis type 1 (NF1)-associated GISTs: a retrospective study from the NETSARCD
【内容介绍】：
这是一项来自法国31家医学中心的回顾性分析，重点定位于GIST罕见亚组——NF-1 GIST；并使用新型的预后评分方法(RECKGIST)进行分析，研究纳入自2008年-2023年共119例患者，其中女性占61%，中位年龄53岁，绝大部分肿瘤原发部位主要位于小肠（86%），胃（11%），中位肿瘤长径与核分裂像分别为45mm与2/5mm2 , 95%为KIT/PDGFRA野生型，KIT突变占 2%, PDGFRA突变占3%)，中位随访时间6年，长径30mm GIST复发率21%，复发率与原发部位及肿瘤破裂无关，突变型GIST对比野生型GIST有更高的复发风险，10年无复发生存率分别为30%与82.5%；使用Miettinen与Joensuu分级方法未能准确预测复发风险，使用RECKGIST评分分析，A组（长径30mm）、C组（长径>30mm，且核分裂像>5） 的10年RFS率分别为100%、78.5%与45.5%) (P
北京大学肿瘤医院
消化肿瘤内科 李健教授
【简评】：
NF-1型是GIST中的罕见亚组，有其临床特征的特殊性，同时缺乏有效的治疗方法，本项法国的研究应该是迄今为止样本量最大的NF-1 GIST研究，回答了关于NF-1 GIST临床病理特征与复发风险的关键问题，其中大家会关注NF-1 GIST作为野生型，为什么会合并Kit与PDGFRA突变，文章中描述了几例突变患者情况，已知的一例PDGFRA为18号外显子(p.Arg841_Ile843del)，一例Kit突变为外显子12(p.Thr607Asn)及一例外显子13突变，其它几例尚无具体信息，应该说虽然有非常罕见的合并突变出现，但绝大多数NF-1GIST仍然是KIT/PDGFRA野生型，不适用于针对KIT/PDGFRA基因的靶向治疗；除此之外，关于预后分析也值得学习，和SDH缺陷型相似，我们传统的复发风险分级可能不适用于这些罕见的野生型亚组的预后判断。文章比较遗憾的是，并未纳入我们所关注的合并NF-1疾病情况、NF-1体系与胚系突变、以及复发转移患者的治疗情况。鉴于国内现有的经验，NF-1 GIST更多依赖于早期发现早期手术，因为术后复发广泛转移后，我们仍缺乏有效的治疗办法，在笔者中心，构建了NF-1 GIST PDX模型，验证的有效药物，但在临床实践中都没有取得良好的效果，包括MEK抑制剂，未来希望有企业能够支持我们开展NF-1相关实体瘤的药物研究，寻找可能的治疗药物。
内镜/小GIST版块
1. 食管胃肠间质瘤的内镜治疗效果⭐️⭐️⭐️
Endoscopic treatment outcome of oesophageal gastrointestinal stromal tumours
【摘要】：
背景：食管GIST的临床病理特征和临床结果较少。因此，本研究旨在确定食管GIST的临床病理特征和临床结果。
目标：研究食管GIST 的内镜治疗效果。
方法：回顾性研究了两家医院在2012年1月至2023年1月期间通过内镜切除术（ER）治疗的32例食管GIST患者的资料。本研究收集并分析了临床病理、内镜记录和随访数据。
结果：31例患者接受了整块切除，24例（75.0%）患者接受了R0切除。GIST 大小为 2.12 ± 1.88 厘米。总并发症发生率为25.0%，包括胸水和内镜粘膜下剥离术后电凝综合征。平均核分裂数为 3.34 ± 5.04（中位数，1.50；范围，1.00-4.00）。18例（56.3%）、6例（18.8%）、2例（6.3%）和6例（18.8%）患者分别被确定为极低危、低危、中危和高危。3 名患者在中位随访 64.69 ± 33.13 个月后复发。5年总生存率为100%，无病生存率为90.6%。
结论：ER 对低危食管 GIST 患者安全有效。食管 GIST的早发现对于获得良好的预后至关重要。
北京大学人民医院胃肠外科
高志冬主任医师
【简评】：
食管GIST发病率低，但这几年关于食管GIST的回顾性研究在欧美均进行了报道。该研究来自于我国内镜治疗最高水平的中心，并且纳入了最大样本的内镜治疗食管GIST的数据。通过研究发现对于直径较小的食管GIST，内镜治疗是安全的，并且有一定的微创优势。但同时需要关注的是，本研究中提到3例复发病例，1例直径7cm,这可能也给与我们提示对于直径较大的GIST目前内镜切除还需谨慎。既往欧美的多中心大样本回顾性研究也提到内镜下切除的直径最好不要超过4cm。另外两例复发患者肿瘤直径均小于2cm,一例核分裂象为0，一例为7。尽管病理均诊断R0切除，但看完PFS生存曲线可以发现，三例患者均在2年内出现复发，其中1例在1年就出现了复发。这可能与生物学行为差有关，但另一个非常重要的原因可能还是与切除后微残留有关。尽管这两例被评价为R0切除。但目前内镜下GIST剥除后，其切缘判断非常困难或者缺乏标准。对于这类标本切缘评判R0其实存在很大难度或者假阴性可能。未来对于胃肠间质瘤内镜内镜切除标本，切缘评判标准应当进行深入研究和重新定义是非常有必要的。在目前小GIST可以应用内镜切除的大背景下，内镜应用必然越来越普及，因此未来我们应当更加科学的聚焦在哪些患者适宜切除和切除后病理客观评价复发风险领域。
手术版块
1. 袖状胃切除术后胃肠道间质瘤（GIST）的局部切除：强调保留袖状胃结构的手术方法⭐️⭐️⭐️
Localized Excision of Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) After Sleeve Gastrectomy: Highlighting a Sleeve-Preserving Surgical Approach
【摘要】
背景：胃肠道间质瘤（GIST）相对罕见，约占所有胃肠道肿瘤的0.1%-3%。其发病率在50~70岁的人群中较高，性别分布相同。由于其临床表现多样化，包括上消化道出血和胃部不适，以及惰性生长模式，这导致GIST可能在很长一段时间内不被发现。而诊断的延迟可能会导致并发症。诊断包括内窥镜检查、计算机断层扫描（CT）、组织学分级活检以及CD-117和CD34的免疫组织化学检测。肥胖患者的GIST发病率较高，本文强调了术前胃镜筛查的必要性。
病例介绍：一名31岁女性，因肥胖（BMI 38 kg/m2）行袖状胃切除（SG）的手术史，术后13个月出现反复呕血、上腹部饱胀和背部疼痛。尽管进行了包括质子泵抑制剂（PPIs）在内的医学处理，但是症状仍然存在。胃镜检查显示食管胃结合部（GEJ）有一个息肉状肿块。内镜超声（EUS）显示病变起源于固有肌层。增强CT扫描证实存在息肉样肿块，没有腔外生长，临床疑似诊断GIST。患者接受了腹腔镜下肿瘤切除术，采用套筒保护法。肿瘤旁1cm的正常组织做切缘，以确保完整切除，冰冻切片证实切缘阴性。用间断缝合法闭合胃壁缺损，并放置38Fr胃管以保持管腔通畅。患者恢复顺利，引流量很小，术后第3天出院，继续接受PPI治疗。组织病理学检查证实为低危GIST。随访1年后，患者无症状，无复发。结论：袖状胃切除术后GIST的早期发现和保留袖状胃结构的切除可确保有效的肿瘤切除，同时保持胃的完整性。该病例凸显了对此类患者术前评估和长期随访的重要性。
空军特色医学中心普通外科
顾国利教授
【简评】：
这是一篇由3名巴基斯坦医生和1名美国医生合著的病例报告。由于文中没有说明作者的具体贡献，也没有提及病人来自哪国，以及手术的具体医院。我只能根据通讯作者和第一作者的单位，姑且认为病人和手术医院是巴铁拉合尔的这家Evercare医院。为什么要写这段话呢？因为我曾于2017年有幸作为中方代表团成员赴巴基斯坦参加第二届Surgeon General International Conference会议并大会报告，在拉瓦尔品第和伊斯兰堡参观生活了将近1周时间，对巴铁的医院和医疗情况有一点了解。
本文讲述了一名袖状胃切除术后病人因呕血行胃镜检查发现食管胃结合部肿物，最终行腹腔镜下胃GIST切除并保留袖状胃结构的案例。我觉得从中应该汲取以下经验教训：①病人袖状胃切除术后不久就发现食管胃结合部GIST，凸显了术前全面系统检查的重要性，这有助于减少误诊漏诊；对于胃肠道手术而言，一定要内镜联合CT检查，这样既可以了解病变的腔内状况，也可以了解病变的腔外毗邻。临床上有因肝脾囊肿压迫胃而被当成胃部肿物手术的报道。专科医生也必须有整体观，不能就只拘泥局限在自己的领域，也要能整体通盘考虑分析病情。②减重手术现在在我国各地开展的也是如火如荼，术中应注意仔细探查，避免遗漏可能并存的其他病灶，外生性病变容易被发现，而就像本例食管胃结合部后壁这种特定部位和腔内生长的就很容易遗漏，特别是肥胖的患者，腹腔里隐蔽部位的探查非常困难。③袖状胃并发GIST手术在保证肿瘤完整切除的同时，还要尽可能保持剩余胃体的完整性和消化道的延续性。否则消化道重建没有多余的胃体，吻合口也容易有张力而发生瘘等并发症。
2. Y-90树脂微球选择性内照射（SIRT）治疗TKI耐药的GIST肝转移⭐️⭐️⭐️
Selective internal radiation with Y-90 resin microspheres (SIRT) for liver metastases of gastro-intestinal stromal tumors (GIST) resistant to tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy
【摘要】：
背景: GIST的肝转移可能是疾病进展的主要部位，并对现有的TKI具有耐药性。选择性内放疗（SIRT）瘤内照射（辐射剂量高达200 Gy）为这类患者提供治疗选择。本研究旨在分析连续病例队列的肝无进展生存期（H-PFS）情况。
方法：本研究纳入了26例经活检确诊为GIST肝转移的患者（中位年龄57.6岁），均接受SIRT治疗。所有患者均经RECIST标准证实存在肿瘤进展，其中24/26例患者接受了多达4线的治疗。基因突变状态分布为："四重野生型"（q-wt，n=5）、KIT外显子11/9/13突变（n=15/4/1）以及PDGFRA突变（n=1）。基于前瞻性维护数据库开展回顾性分析，中位随访时间为33.6个月。
结果：SIRT后中位H-PFS为16个月（4-54+个月，95% CI 6.5-25.4个月），OS为28个月（95% CI 17.2-28.7个月）。按基因分型分析显示，q-wt患者的H-PFS最优（25个月，范围：6+-54个月，95% CI 16.2-33.8个月）；而KIT外显子11突变合并继发性突变患者预后最差（7个月，范围：4-33个月，95% CI 4.2-9.8个月）。
结论：90Y-SIRT是TKI治疗耐药的GIST肝转移患者的有效治疗手段。对于四重野生型GIST患者，SIRT可考虑作为一线治疗方案。
四川大学华西医院胃肠外科 张波教授
【简评】：
本研究评估了Y-90树脂微球选择性内放疗(SIRT)对TKI耐药的GIST肝转移患者的疗效，创新性地将分子特征与局部治疗反应相关联。通过单中心回顾性分析26例患者数据(中位随访33.6个月)，该研究揭示了SIRT在不同分子亚型中的差异化疗效：整体中位H-PFS达16个月，其中四重野生型(q-wt)患者获益最显著(25个月)，而KIT外显子11合并继发突变者效果最差(7个月)，这一发现可为后续个体化治疗策略的制定提供了循证依据。当前针对TKI耐药GIST的治疗选择有限，既往研究表明TACE的中位PFS仅8.2个月，RFA在解剖学限制下适用性有限，本研究首次系统性证实SIRT在控制肝转移灶方面的优势，其16个月的H-PFS显著优于传统二线TKI的6-8个月。本研究采用标准化的RECIST和Choi标准评估疗效，发现SIRT可为q-wt患者提供一线治疗新选择，并能延迟后续TKI使用(中位间隔9个月)；安全性方面仅11.5%患者出现需手术干预的胃溃疡，且无治疗相关死亡。但限于单臂设计、样本量较小(尤其q-wt亚组仅5例)及学习曲线导致的早期并发症，因此，结论需谨慎解读。
尽管传统观点认为GIST对放疗不敏感，但近年来国内外陆续有GIST患者从放疗中获益的报道。重庆医科大学张军教授团队目前也在开展放疗在晚期GIST患者中的有效性和安全性研究，前期研究结果显示部分GIST患者的局部病灶可通过放疗获得持续稳定。这些证据与本研究结果共同提示，在分子分型指导下的精准放疗可能成为GIST多学科治疗的新突破口。然而，由于单中心单臂设计可能引入选择偏倚，特别是q-wt亚组样本量偏少（n=5）影响了结论的可靠性，后续仍需前瞻性多中心研究进一步验证放疗在GIST综合治疗中的地位。
药物版块
1. Pimitespib在晚期胃肠间质瘤日本患者中的应用：一项拓展可及性项目⭐️⭐️⭐️⭐️
Pimitespib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors in Japan: an expanded access program
【摘要】：
背景：口服HSP90抑制剂Pimitespib在CHAPTER-GIST-301研究中显著延长晚期胃肠间质瘤（GIST）患者的无进展生存期（PFS）。本拓展可及性计划旨在评估Pimitespib在日本晚期GIST患者中的安全性与疗效。
方法：这项多中心、开放标签、单臂研究纳入年龄≥20岁、经组织学确诊的晚期GIST患者，且既往接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0-1分。患者接受Pimitespib 160 mg/日治疗（连续5天用药，随后2天休息），每21天为一周期。
结果：2022年2月至8月，共纳入23例患者（中位年龄59.0岁）。中位治疗时长为81.0天，22例（95.7%）患者出现不良事件（AE）。最常见AE为腹泻（73.9%）、恶心（39.1%）和血肌酐升高（30.4%）。2例患者发生严重不良事件（肿瘤出血和肿瘤疼痛），均与Pimitespib无关。1例患者出现3级腹泻（判定为治疗相关）。4例（17.4%）发生眼部疾病，均为1级且与治疗相关。中位PFS为4.2个月（95%置信区间[CI] 1.9-6.2），总缓解率（ORR）为0%（95% CI 0-16.1），疾病控制率（DCR）为66.7%（95% CI 43.0-85.4）。
结论：在真实世界的日本晚期GIST患者中，Pimitespib耐受性良好且具有一定疗效，未发现新的安全性信号。
上海交通大学医学院附属
仁济医院胃肠外科 汪明教授
【简评】：
Pimitespib，研发代号TAS-116，目前是除了五种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）之外唯一获得治疗晚期GIST适应症的药物，国内仅个别患者通过海南医疗先行区的试点项目尝试了该药物治疗。在TKI治疗面临原发性和继发性耐药困境的背景下，Pimitespib作为一种口服热休克蛋白 90（HSP90）抑制剂，为晚期GIST患者提供了新的治疗方案。在真实世界临床实践中，其展现出良好的耐受性和有效性，一定程度上延长了患者的无进展生存期，提高了疾病控制率。本研究进一步积累了安全性和有效性数据，为Pimitespib在临床的广泛应用提供了更坚实的依据。但该研究的局限性还是明显的：首先开放标签、单组设计容易引入偏倚；疗效评估由研究者进行，缺乏独立审查委员会的参与，可能影响评估结果的客观性；相对较小的样本量限制了研究结果的普遍性，可能无法准确反映药物在更大患者群体中的真实疗效和安全性，不同亚组分析的说服力也相对较弱；该研究仅针对日本患者展开，由于不同地区患者在遗传背景、生活习惯和医疗环境等方面存在差异，研究结果在全球范围内的适用性受到限制。此外，该研究未进行全面的基因组分析，无法明确Pimitespib与 KIT 突变状态相关的疗效，这对于精准治疗的实施是一大遗憾。尽管有诸多局限，该研究仍有积极的临床意义，为后续研究提供借鉴。目前Pimitespib联合伊马替尼对照舒尼替尼作为二线治疗的全球多中心RCT研究正在开展中，相较于Pimitespib单药，其与TKIs的联合应用是我更看好的治疗模式，期待这样的联合治疗能够实现突破TKI耐药困境，成为晚期GIST破局的利刃！
2.伊马替尼血浆浓度监测在c-kit 11基因突变型胃肠间质瘤二线治疗决策中的重要性⭐️⭐️⭐️
Significance of monitoring imatinib plasma concentration in secondline treatment decisions for c-kit 11 gene-mutated gastrointestinal stromal tumors
【背景】：
对于携带c-kit基因11外显子突变的晚期GISTs患者，首选的一线治疗是IM400mgQD。当IM治疗失败时，迫切需要一种更精确的评估方法来决定是否更换治疗方案或增加IM剂量。这种方法将增强临床决策并优化患者的治疗结果。
目的：研究IM血浆浓度在IM失败后c-kit 11突变的晚期GISTs二线治疗决策中的作用。
方法：回顾性分析在本院接受IM 400 mg/天作为一线治疗失败的携带c-kit 11突变的晚期GIST患者。根据IM血浆浓度将患者分为低血浆浓度组（LP组，
结果：分析纳入了75名患者。对于LP组（n = 28），A组（n = 14）的总生存期（OS）比B组（n = 14）长（P = 0.02）。两亚组在疾病控制率（DCR）、客观反应率和无进展生存期（PFS）方面没有观察到差异（P > 0.05）。对于HP组（n = 47），B组（n = 18）的DCR更高，PFS更长（P = 0.008和P = 0.03）。两亚组在OS方面没有观察到差异（P > 0.05）。
结论：对于携带c-kit 11突变的晚期GISTs患者，在IM一线治疗失败后，如果血浆浓度低于1100 ng/mL，增加IM剂量可能延长总生存期。如果血浆浓度≥ 1100 ng/mL，更换酪氨酸激酶抑制剂可能改善疾病控制率并实现更长的无进展生存期。因此，IM血浆浓度可能指导二线治疗决策。
南京医科大学一附院
胃肠外科 徐皓教授
【简评】：
研究深入探讨了伊马替尼（IM）治疗失败后，血浆药物浓度监测在二线治疗决策中的临床价值，尤其针对携带c-kit 11基因突变的晚期GIST患者。研究结果表明，当IM血浆浓度低于1100 ng/mL阈值时，剂量递增策略可能显著延长患者总生存期（OS）；而当浓度≥1100 ng/mL时，转换二线靶向药物治疗则可能更有利于改善疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。这一重要发现为临床实践中基于治疗药物监测（TDM）的个体化治疗决策提供了循证依据。
目前，IM血药浓度监测在GIST全程化管理中的价值已获得专科医师的广泛认可，对优化患者用药方案具有重要指导意义。然而，本研究在方法学设计和结果解读方面仍存在若干值得商榷之处：首先，关于IM谷浓度检测的标准化问题，研究中采集血样的时间点（次日上午）可能不符合传统定义的给药前0.5-1小时谷浓度检测标准，这种时间偏差可能导致与1100ng/mL的比较存在潜在误差。其次，研究未充分考虑继发性基因突变这一重要因素，而众所周知，继发突变是IM获得性耐药的主要分子机制。再者，研究所采用的1100ng/mL阈值主要基于西方人群数据，而中国人群可能存在独特的药代动力学特征和最佳临界值。这些研究局限性提示我们在将研究结论转化为临床实践时需要保持审慎态度。未来需要通过设计更严谨的多中心、大样本研究，并结合药物基因组学分析，进一步验证和优化基于TDM的GIST个体化治疗策略。
3. 瑞派替尼不良事件的信号挖掘与分析：基于FAERS数据库的真实世界药物警戒研究⭐️⭐️⭐️
Signal mining and analysis of ripretinib adverse events: a real-world pharmacovigilance analysis based on the FAERS database
【摘要】：
背景：瑞派替尼是晚期胃肠间质瘤标准的四线TKI药物。本研究的目的在于应用FDA不良反应报告系统（FAERS）评估瑞派替尼相关的AE。方法：从FAERS数据库中收集自2020年第二季度至2024年第二季度瑞派替尼相关的个体安全报道（ICSRs），应用报告比数比（ROR），比例报告比值比（PRR），贝叶斯可信传播神经网络（BCPNN），多项伽马泊松压缩（MGPS）进行不成比例性分析。同时进行了瑞派替尼至AE发生时间（TTO）的描述性分析。结果：共有3513例将瑞派替尼列为“首要怀疑”（PS），在首选术语层面，报告有116种AE。常见AE包括脱发，便秘，肌肉痉挛，皮肤干燥，食欲下降。比较出人意料的AE包括胸腔肿块，血镁异常，血钾异常，肝病及肝脓肿等。中位瑞派替尼TTO为102天（29-254天），AE绝大多数发生在治疗的第一个月。结论：这个研究帮助我们了解真实世界的瑞派替尼安全性，有助于临床安全地应用瑞派替尼及加强相关AE的监测。
复旦大学肿瘤医院胃外科
周烨教授
【简评】：
既往我们对于抗肿瘤药物的研究，比较关注的是它的疗效，而对于药物安全性的研究或报道都较少。对于不良反应的数据我们既往所引用的大多来源于注册研究中所报道的，而此受到观察年限及应用人数的限制。对于上市后的药品，随着用药时间及人数的增加，可能会出现一些临床研究中未被发现的AE，而有些AE就需要我们去权衡风险-收益。此研究是通过分析了美国FAERS的数据库，可以看到所报道的常见AE和我们熟知的类似，但是因为没有做分级，所以我们不知其严重的程度。所要引起重视的是，其所报道的一些AE，包括肝脓肿，肝病，电解质紊乱等还是要在日常管理患者中引起重视，当然有些可能和患者的其他合并症相关。文中也提到其AE发生的中位时间是3个月，所以在用药的初期不仅仅要关注疗效，更要关注相关的AE发生。因为FAERS数据库是美国FDA的，登记的3513病例中，尽管中国位列第四位，但只有25例，而美国为3276例。所以此研究的结果是否能代表中国人群的用药情况，我们不得而知。实际上中国的国家药品监督管理顾药品评价中心也有AE报告入口http://www.adrs.org.cn。希望未来作为专业的临床医师，若也能把相关数据采集上报，能够使得我们能更好地安全地提高瑞派替尼疗效。
文献综述
1. 琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠间质瘤系统治疗的最新进展⭐️⭐️⭐️
Recent Advances in Succinate Dehydrogenase Deficient Gastrointestinal Stromal Tumor Systemic Therapies
【摘要】：
胃肠间质瘤（GIST）是最常见的胃肠道软组织肉瘤，年发病率约为每百万人15例。约15%的GIST由琥珀酸脱氢酶缺陷（SDH-Def）引起，此类肿瘤对用于治疗其他GIST的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）反应不佳。由于其惰性特征，无症状的SDH-Def GIST通常可采取监测策略。当前临床实践中，针对晚期有症状的SDH-Def GIST，我们通常采用抗血管生成的TKIs（如舒尼替尼、瑞戈非尼和帕唑帕尼）进行序贯治疗，但这一策略仅基于有限数据。本文系统综述了2021年12月21日至2024年9月26日期间SDH-Def GIST系统治疗的新进展，涵盖其他GIST亚型常用药物及其他恶性肿瘤已获批药物。奥雷巴替尼和罗加替尼在临床前模型及小型SDH-Def GIST队列中展现出潜在活性。其他被探讨的药物包括免疫检查点抑制剂（ICI）伊匹木单抗和纳武利尤单抗，以及替莫唑胺（单药或与促凋亡抗体INBRX-109或奥拉帕尼联用）。进一步研究具有抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）和抗成纤维细胞生长因子受体（FGFR）活性的TKIs在此类患者中的疗效至关重要。SDH缺陷患者将在探索具有不同作用机制的治疗方案中获得更广泛的获益，尤其是靶向SDH-Def GIST肿瘤发生相关细胞通路的疗法。
中山大学肿瘤医院胃肠外科
邱海波副主任医师
【简评】：
随着胃肠间质瘤各个亚型逐渐取得突破，SDH-Def GIST的治疗越来越收到重视，本文系统回顾了TKI、化疗及新型抗体药物的临床潜力和机制。作者指出，SDH-Def GIST因SDH复合体功能缺失导致琥珀酸蓄积，通过抑制TET酶和激活HIF-α通路驱动肿瘤发生，其独特的代谢-表观遗传交互机制使其对传统TKI耐药。目前一线治疗仍以抗血管生成TKI（如瑞戈非尼、帕唑帕尼）为主，但疗效有限且缺乏前瞻性数据支持。文章特别引用了笔者开展的研究：新型多靶点TKI奥雷巴替尼已在I期临床试验中展现出较好的抗肿瘤活性，在纳入该研究的26例SDH缺陷型GIST患者中，6例患者获PR，18例患者获SD，临床获益率达92.3%，中位PFS达到22个月，其通过抑制HIF-2α、VEGFA和FGFR1蛋白，为这类罕见病患者的治疗提供了新方向。此外，替莫唑胺对于SDH-Def GIST也展现出治疗潜力，NCT0355638研究显示，30.4%（7/23）的SDH-Def患者经替莫唑胺治疗后肿瘤缩小≥20%，且78.3%实现疾病控制，其中21.7%转化为可手术切除状态，提示该药物在晚期患者中兼具抗肿瘤与肿瘤降期价值。
当前SDH-Def GIST治疗面临的挑战主要有：一是机制复杂性导致的靶向治疗瓶颈。尽管FGFR/VEGFR抑制剂已进入临床，但SDH缺陷引发的琥珀酸累积通过抑制PHD酶稳定HIF-α，同时通过代谢物竞争干扰α-KG依赖性表观修饰酶，形成多通路交互网络，单一靶点抑制易引发代偿性耐药。未来需结合代谢组学与表观基因组学，探索靶向琥珀酸下游效应分子（如HIF-2α或TET酶）的联合策略。二是免疫微环境的异质性限制免疫治疗应用。尽管个案报道显示PD-1/CTLA-4抑制剂可能有效，但SDH-Def GIST的肿瘤突变负荷普遍较低，且琥珀酸可能通过调控巨噬细胞极化塑造免疫抑制微环境。近期研究提示，替莫唑胺诱导的DNA损伤可能增加新抗原释放，与ICI联用或可增强免疫应答，但需通过单细胞测序等手段解析肿瘤浸润免疫细胞的特征。综上，SDH-Def GIST的治疗需从分子分型、代谢-表观-免疫交互网络及临床前模型转化三方面突破，推动SDH-Def GIST精准治疗的进一步发展。
GIST文献（2025.3）列表
1. Front Pediatr. 2025 Mar 7:13:1546914.
doi: 10.3389/fped.2025.1546914. eCollection 2025.
Case Report: Duodenal gastrointestinal stromal tumor misdiagnosed as tumor located on the major duodenal papilla leading to fatal gastrointestinal bleeding in a child
Chengxian Yang, Kewei Li, Bo Xiang
Department of Pediatric Surgery, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu, China.
2. J Gastrointest Oncol. 2025 Feb 28;16(1):53-66.
doi: 10.21037/jgo-24-777. Epub 2025 Feb 26.
Predictive models of lymph node metastasis in patients with gastrointestinal stromal tumors based on machine learning algorithms: a SEER-based retrospective study
Zheng Lin, Jianping Xiong, Caixin Feng, et al.
Department of Gastrointestinal Surgery, The Second Affiliated Hospital of Shantou University Medical College, Shantou, China.
3. Ann Med Surg (Lond). 2025 Jan 7;87(2):939-943.
doi: 10.1097/MS9.0000000000002886. eCollection 2025 Feb.
Successfully treated esophageal gastrointestinal stromal tumor by minimally invasive esophagectomy followed by imatinib therapy: a case report
Tu Trong Doan, Duong The Pham, Cuong Van Nguyen, et al.
Department of Abdominal Surgery 2.
4. Int J Surg Case Rep. 2025 Mar 17:129:111166.
doi: 10.1016/j.ijscr.2025.111166. Online ahead of print.
Gastrointestinal stromal tumor in patient with neurofibromatosis type 1: A case report
Ahmed Ibrahimi, Salim Lachkar, Imad Boualaoui, et al.
Department of Urology A, Ibn Sina University Hospital, Rabat, Morocco. Electronic address: ahmed.ibrahimi@um5s.net.ma.
5. Pathol Oncol Res. 2025 Mar 4:31:1611896.
doi: 10.3389/pore.2025.1611896. eCollection 2025.
Survival trends of gastrointestinal stromal tumor in real-world settings: a population-based retrospective study
Guohua Jia, Xiangpan Li
Cancer Center, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan, Hubei, China.
6. Surg Endosc. 2025 Mar 18.
doi: 10.1007/s00464-025-11600-z. Online ahead of print.
Clinicopathological characteristics and long-term prognosis of peritoneal and retroperitoneal gastrointestinal stromal tumors
Yunfu Feng, Luojie Liu
Department of Endoscopy Center, The First People's Hospital of Kunshan, Suzhou, China.
7. World J Gastrointest Oncol. 2025 Mar 15;17(3):100463.
doi: 10.4251/wjgo.v17.i3.100463.
Characteristics and therapeutic strategies for familial gastrointestinal stromal tumors
Yuan Liu, Xiao-Feng Li
Department of Gastroenterology, The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Zhuhai 519000, Guangdong Province, China.
8. World J Gastrointest Oncol. 2025 Mar 15;17(3):99304.
doi: 10.4251/wjgo.v17.i3.99304.
Gastric gastrointestinal stromal tumor in a patient with neurofibromatosis type I presenting with anemia: A case report
Guang-Yang Bai, Ke-Shu Shan, Chen-Sheng Li, et al.
Department of Gastrointestinal Surgery, Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, Jinan 250021, Shandong Province, China.
9. Cureus. 2025 Feb 13;17(2):e78953.
doi: 10.7759/cureus.78953. eCollection 2025 Feb.
A Hidden Tumor: Unraveling a Gastrointestinal Stromal Tumor in a 44-Year-Old Male Patient With Epigastric Pain
Nika Harutyunyan
Department of Medicine, University of California Los Angeles (UCLA) Health, Los Angeles, USA.
10. J Gastroenterol Hepatol. 2025 Mar 14.
doi: 10.1111/jgh.16932. Online ahead of print.
Systemic Therapy for Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors in 2025: Current Standard of Care and Emerging Therapeutic Strategies
Joshua Tian Ming Hoe, Evelyn Yi Ting Wong, Timothy Kwang Yong Tay, et al.
Division of Medical Oncology, National Cancer Centre Singapore, Singapore, Singapore.
11. Sci Rep. 2025 Mar 13;15(1):8627.
doi: 10.1038/s41598-025-93368-9.
Study on the predictive value of preoperative CT features for the mitotic index of GIST based on the nomogram
Ren Yingzheng, Jiang Linlin, Yang Yang, et al.
Department of Gastroenteropancreatic & Hernia Surgery, Shanxi Provincial People's Hospital, Shanxi Medical University, Shanxi, 030012, China.
12. Int J Surg Case Rep. 2025 Mar 5:129:111126.
doi: 10.1016/j.ijscr.2025.111126. Online ahead of print.
A rare unifocal gastric gastrointestinal stromal tumor in a young NF1 patient: A case report
Sumedha Gupta, Sana Ahuja, Dheer Singh Kalwaniya
Department of Obstetrics and Gynaecology, Vardhman Mahavir Medical College and Safdarjung Hospital, New Delhi, India.
13. Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc. 2024 Jul:2024:1-4.
doi: 10.1109/EMBC53108.2024.10782508.
Enhancing Prognostic Prediction of Gastrointestinal Stromal Tumors Using Semi-Supervised Regression Based on CT Imaging Data
Hailin Li, Mengjie Fang, Bingxi He, Di Dong, Jie Tian
14. Int J Surg Case Rep. 2025 Mar:128:111117.
doi: 10.1016/j.ijscr.2025.111117. Epub 2025 Mar 2.
Perforated rectosigmoid colon resulting from gastrointestinal stromal tumor presenting with peritonitis: A case report
Ching-Hao Yu, Yi-Chiao Cheng
Department of Surgery, Tri-Service General Hospital, National Defense Medical Center, Taipei, Taiwan.
15. Urol Case Rep. 2025 Feb 7:59:102978.
doi: 10.1016/j.eucr.2025.102978. eCollection 2025 Mar.
Penile metastasis from a duodenal gastrointestinal stromal tumor: A rare case report
Fumiya Yoneyama, Teppei Okamoto, Tomoko Hamaya, et al.
Department of Urology, Hirosaki University School of Medicine, 5 Zaifu-cho, Hirosaki, Aomori, 036-8562, Japan.
16. J Gastrointest Cancer. 2025 Feb 28;56(1):72.
doi: 10.1007/s12029-025-01195-y.
Racial Disparities and Trends in Outcomes of Patients with Gastrointestinal Stromal Tumors
Peixu Lin, Meichen Ji, Tiantian Sun, et al.
Medical Research Institute, Guangdong Provincial People'S Hospital (Guangdong Academy of Medical Sciences), Southern Medical University, 106 Zhongshan Second Road, Guangzhou, 510080, Guangdong, China.
17. Int J Surg Pathol. 2025 Feb 27:10668969251324534.
doi: 10.1177/10668969251324534. Online ahead of print.
Extragastrointestinal Gastrointestinal Stromal Tumor Presenting as Paratesticular Mass - A Diagnostic Conundrum
Bakialakshmi Velayutham, Hari Siddardha Malla, S Manwar Ali, et al.
Department of Pathology and Lab Medicine, All India Institute of Medical Sciences (AIIMS), Bhubaneswar, India.
18. Ann Surg Oncol. 2025 Mar 5.
doi: 10.1245/s10434-025-16992-9. Online ahead of print.
ASO Visual Abstract: Defining Textbook Outcomes for Minimally Invasive Surgical Resection of Small Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) of the Stomach
Graham J Spurzem, Priyanka S Jadhav, Taylor Nordan, et al.
Department of Surgery, Division of Minimally Invasive Surgery, University of California San Diego, San Diego, CA, USA.
来源：北大肿瘤医院消化内科
