张鼎教授：肺癌脑转移/软脑（脊髓）膜转移的突破与挑战

摘要：随着靶向治疗的快速发展，驱动基因阳性肺癌患者的生存期不断延长，但脑转移、脑膜转移问题也日益凸显。患者一旦发生脑转移或脑膜转移，则会严重影响患者生活质量，出现头痛、呕吐、肢体活动障碍等诸多症状，甚至威胁生命，给患者和家庭都带来巨大压力。

整理：雨过天晴

审核：张鼎教授、鹰版

随着靶向治疗的快速发展，驱动基因阳性肺癌患者的生存期不断延长，但脑转移、脑膜转移问题也日益凸显。患者一旦发生脑转移或脑膜转移，则会严重影响患者生活质量，出现头痛、呕吐、肢体活动障碍等诸多症状，甚至威胁生命，给患者和家庭都带来巨大压力。

在这篇文章中，小爱提炼了复旦大学附属华山医院张鼎教授于8月26日在“‘鼎’力攻坚：肺癌脑转移/软脑（脊髓）膜转移的突破与挑战”直播中的精华内容，对脑转移和脑膜转移的治疗策略、药物选择以及并发症处理等焦点话题进行系统讲解，供患者及家属们借鉴参考。

问：患者在发生脑转移前通常会有哪些预警信号？一旦出现精神状态、感觉障碍、运动障碍等症状表现，是否意味着脑转移已经比较严重？

张鼎教授：针对脑转移的预警信号及症状意义，需结合肿瘤分期与随访情况综合分析。当前早筛早诊普及，早期与晚期肿瘤的脑转移发生时间差异显著，晚期患者确诊时若已达Ⅳ期（全身转移），初诊伴随脑转移的比例可达1/4至1/3；而术后患者的脑转移风险则随分期升高而增加，ⅢA期或Ⅲ期患者即便无症状，通过增强磁共振也可检出25%-30%已存在脑转移。

晚期患者的随访存在明显弊端：全国增强磁共振扫描开展不均，部分医院因设备不足、扫描耗时久，难以常规开展；还有机构用头颅CT（或增强）或PET-CT替代，无法发现微小病灶。实际上，晚期患者脑部随访必须依赖增强磁共振，且扫描层厚需足够薄，目前很多医院5-8毫米的层厚容易漏诊。早期发现微小病灶，既能及时跟踪，若位于脑干等关键部位还能尽早进行立体定向放疗。虽然靶向药、免疫药对脑部病灶有效，但部分患者用药后病灶无法消除或易耐药，临床已证实“靶向药+立体定向放疗”疗效远优于单用靶向药，尤其当药物治疗进入平台期时，需及时加用立体定向放疗。

术后随访易存在认知误区：外科医生常聚焦肺部CT，认为肺部无复发即整体无复发，却忽视肺癌术后复发多经血液循环播散，不少患者肺部正常却已脑转移。病灶较小时颅内压正常（，可以无任何症状；一旦突破临界值，症状会突然加重（如瘫痪、癫痫），此时治疗难度骤增。因此早期发现病灶、提前规划治疗，才能让患者在无症状时维持正常生活。

不同分期术后患者的随访频率需区分：ⅠB期至ⅡB期患者前三年脑转移概率低，首次脑部检查无异常后，可每年或每两年做一次增强磁共振；Ⅲ期患者需每3-6个月复查，出现不适立即就医。此外，脑膜转移诊断难度远大于脑实质转移（二者发病通道与基因类型不同，可能同时存在），术后长期随访需同时警惕。

综上，脑转移早期多无症状，不能依赖症状判断，需通过规范增强磁共振随访实现早发现。无论晚期还是术后患者，均需按分期制定随访方案，重视增强磁共振的“增强”环节与层厚，尽早干预才能有效控制病情、改善预后。

问：脑部也会分为大脑、小脑、脑干、脑膜等很多部位，肺癌脑转移更常见于大脑的哪些部位？这些不同的转移部位，预后是否存在着显著差异？

张鼎教授：从临床观察来看，脑实质转移中，大脑因体积占比高，是最常见的转移部位；小脑的转移发生率也不低，同样属于高发区域。而硬脑膜转移虽并非完全不会发生（包括颅骨也可能出现转移），但由于硬脑膜不位于大脑皮层及功能区，引发的神经功能症状不明显，因此当前并非临床关注重点。

关于不同转移部位的预后，目前尚无大规模研究证实“转移到某一部位就必然导致更高死亡率”，脑转移的随机性较强，预后更多由患者类型、基因突变类型、治疗可及性等因素共同决定，并非简单以“大脑转移比小脑转移更危险”来判定。不过，脑干转移是公认的高风险情况，脑干作为人体心跳、呼吸等基础生命活动的中枢，若此处出现转移灶，未及时发现可能引发猝死。即便早期发现并进行放疗，治疗过程中病灶水肿也可能危及生命，因此脑干转移的治疗需经验丰富的多学科团队谨慎评估。

除部位外，影响肺癌脑转移预后的关键因素还包括以下两点：

一是转移瘤总体积负荷（占颅腔体积）。脑转移瘤对病情的影响，并非由单个病灶的大小或数量决定，而是取决于所有病灶的总体积占脑部体积的比例，以及是否因压迫（功能区）导致颅内压异常。即便单个病灶不大，若数量多、总负荷高，仍可能引发严重问题。

二是肺癌脑转移瘤的“小病大水肿”特性。这类转移灶往往体积较小，但周围水肿带却非常大，水肿引发的颅内压升高、神经压迫，可能比病灶本身更影响患者状态，也是临床治疗中需重点应对的问题。

在治疗策略上，需根据总体积负荷调整方案：若转移瘤总负荷已达极限（如患者出现昏迷、癫痫等症状），不可急于开展全脑放疗，放疗前3天可能导致病灶水肿加重，就像腿部摔伤后数天内水肿加剧一样，此时水肿会迅速填满脱水治疗腾出的颅内空间，甚至压迫脑部血管导致不可逆的神经坏死，如同脑梗塞般危及生命。正确的思路应是先通过脱水治疗缓解症状，再借助靶向药或免疫治疗逐步缩小病灶，待总负荷降低后，针对较大或典型病灶开展精准放疗，以保障患者生活质量。

此外，当前肿瘤学领域的药物研究多将有症状的脑转移患者排除在外，导致缺乏针对不同转移部位预后的精准数据，也进一步说明脑转移的治疗需个体化评估，不存在“标准化流程”，临床中需结合患者具体情况动态调整方案。

问：现有数据显示，驱动基因阳性和阴性的患者相比，发生脑转移的风险更高，这是什么原因？是肿瘤细胞的生物学特性决定的吗？以ROS1为例，ROS1融合与脑转移的发生风险是否存在一些相关性？

张鼎教授：目前临床已形成定论，携带靶向驱动基因突变的肺癌患者，发生脑转移的概率远高于无驱动突变的患者，且这种相关性十分显著，核心原因与肿瘤细胞的生物学特性密切相关。

以ROS1融合基因为例，其与肺癌脑转移的发生风险存在明确关联。从基因特性来看，ROS1与另一种常见驱动基因（ALK）存在约60%的基因同源性，而ALK融合型肺癌本身就是脑转移高发类型，这种同源性也使得ROS1融合型肺癌在脑转移风险上呈现相似特征。不过需注意，ROS1融合在肺癌中的总体发生率较低，仅约1%-2%，因此绝对患者数量相对有限。结合2022年官方数据（我国新发肺癌约106.6万例）估算，若按2%的发生率计算，每年新发ROS1融合型肺癌约2万人，其中包含早期与晚期患者。随着早筛早诊普及，早期ROS1融合型肺癌患者占比逐渐增加，这类患者经手术治疗后，脑转移风险会低于晚期患者；但对于晚期ROS1融合型肺癌患者，脑转移仍是需重点警惕的问题。临床中不乏此类案例，部分患者因初始检测技术局限未检出ROS1融合，仅接受常规化疗、免疫治疗，约两年后便出现脑转移，后续通过脑脊液动态检测才明确突变类型。

从更广泛的驱动基因人群来看，以与ROS1同源的ALK基因为例，临床观察发现，ALK突变型肺癌患者的脑转移发生率显著高于普通人群，呈现“脑转移人群中驱动基因突变富集”的特点。这一现象也间接印证了ROS1融合与脑转移的关联性，二者均在“年轻、不吸烟女性”群体中高发，且这类患者的肺癌发生常与基因易感性密切相关。

临床中发现，年轻不吸烟肺癌患者的发病多存在家族遗传倾向，由于基因稳定性较差，即便未长期暴露于吸烟、油烟等外界危险因素，仍可能较早发生癌变。因此，针对这类携带ROS1等驱动基因的年轻患者，除了对患者本人进行抗癌治疗外，还需对其家族成员进行体检指导，通过早期筛查降低家族内晚期肺癌及脑转移的发生风险。

问：以ROS1患者为例，部分在初次确诊时就已经发现脑转移的患者与无脑转移的患者相比，治疗策略或治疗重点存在哪些差异？

张鼎教授：针对ROS1阳性肺癌患者中，初次确诊时已存在脑转移与无脑转移患者在治疗策略及重点上的差异，可从疾病特征、药物选择、综合干预等维度展开分析。

从疾病本质来看，肺癌转移遵循“种子与土壤学说”，转移能力与癌细胞的基因特性、分子生物学特征密切相关。若患者初次确诊时已出现脑转移，且多为全身多处转移，往往提示癌细胞的侵袭性较强；而无脑转移的患者，其癌细胞克隆相对不易向脑部定植，疾病进展模式存在明显区别，这也为后续治疗策略的制定提供了核心依据。

在药物选择的优先级上，两类患者存在显著差异。对于确诊时已存在脑转移的患者，需优先选用入脑能力强、对脑转移病灶控制效果明确的药物。从现有临床数据来看，如瑞普替尼在脑转移治疗中展现出显著优势，其无进展生存期（PFS）可达到近3年，远高于其他药物1-1.5年的水平，能更有效地控制脑部病灶进展，脑部病灶若无法得到有效控制，将直接影响患者生存质量与生存期，因此“强效入脑”是这类患者药物选择的核心原则。

而对于无脑转移的患者，药物选择可结合实际情况更灵活地平衡。一方面，近年来ROS1阳性肺癌的治疗药物更新迅速，如瑞普替尼等新药的临床数据表现良好，为治疗提供了更多选项；另一方面，需综合考虑患者的经济水平、各地医保政策差异等现实因素。若患者经济条件有限或特定药物未纳入当地医保，在不影响整体治疗效果的前提下，可选择性价比更高的药物，无需过度追求“强效入脑”属性的药物。

此外，两类患者均需重视“综合治疗”的理念，尤其是动态监测与局部干预的结合。对于脑转移患者，即便选用了强效入脑药物，仍需动态观察脑部病灶变化：若药物治疗进入平台期，病灶无法进一步缩小或出现进展，需及时采用精准放疗（如立体定向放疗），快速降低脑部病灶负荷，避免病情恶化。而对于无脑转移的患者，在药物治疗起效后，若出现局部复发、寡转移或寡残留病灶，同样建议通过高精度立体定向放疗干预，将耐药细胞株清除在萌芽阶段。

现有临床研究已证实，针对这类寡残留或局部复发病灶，采用局部放疗联合药物治疗，相比单纯药物治疗，可使患者的无进展生存期（PFS）延长四倍。因此，无论患者是否存在脑转移，ROS1阳性肺癌的治疗均需突破“单一药物治疗”的局限，通过“药物+ 局部精准干预”的综合模式，最大限度延长患者获益，提升治疗效果。

问：患者在使用ROS1抑制剂过程中，出现颅内病变，但颅外病变未出现进展，采用放疗进行局部治疗后，是否还可以沿用原靶向治疗方案？

张鼎教授：从疾病机制来看，即便当前各类靶向药物的入脑率不断提升，部分药物甚至被宣传入脑效果优异，但临床实际中，药物在脑部的浓度仍普遍低于外周组织，这使得脑部常成为最先出现耐药、发生病灶进展的部位。不过，若颅内进展表现为寡病灶（临床中通常将3-5个以下病灶定义为寡病灶），并非广泛进展，那么局部干预而非盲目更换全身靶向方案，往往是更合理的选择。

在局部治疗手段的选择上，立体定向放疗（如伽玛刀）是针对此类颅内寡病灶的优选方案。对于3公分以下的颅内病灶，立体定向放疗已成为临床公认的“金标准”，通常单次治疗即可完成，能快速实现病灶控制，部分患者治疗后半年至一年可达到完全缓解，达到事半功倍的效果，且治疗成本相对可控。从费用来看，伽玛刀治疗费用通常最有性价比，远低于肺癌手术5-7万元的常规花费；相比之下，质子重离子治疗虽存在技术优势，但目前性价比偏低，即便部分地区费用降至10万元左右（最高可达30-40万/疗程），仍难以作为普遍推荐。不过，需注意的是，高精尖放射设备的可及性存在地域差异，部分地区可能因设备短缺或医保政策不同，导致治疗选择受限，这种情况下需结合当地实际条件调整方案。

关于是否需要更换原靶向治疗方案，核心判断标准是 “颅外病灶的控制状态”。若颅外病灶通过原方案仍能稳定控制，不建议因单纯颅内寡进展而盲目换药。一方面，ROS1抑制剂的可选药物数量有限，过早更换可能导致后续无药可用，且新方案未必能达到原方案对颅外病灶的控制效果；另一方面，临床治疗的关键是以最小调整实现最优控制，在原方案对全身大部分病灶有效时，通过局部放疗解决颅内进展，既能保留原方案的疗效，又能避免全身治疗方案变动带来的不确定性。

当然，在局部放疗后，需结合患者具体情况进行个体化调整与密切监测：其一，关于药物剂量是否加量，需谨慎评估。目前并非所有ROS1抑制剂都有明确的剂量调整研究数据，且患者对药物的耐受性存在差异，盲目加量可能增加不良反应风险，需结合药物特性与患者身体状况综合判断；其二，需加强疗效监测，定期通过影像学检查（如增强磁共振）观察颅内病灶变化，同时关注患者症状与影像报告的匹配度，临床中存在患者出现症状但影像未显示明显转移进展的情况，需警惕软脑膜转移等特殊情况，避免漏诊或误判；其三，若后续出现颅内病灶持续进展、颅外病灶也失去控制，或出现广泛耐药，则需及时评估更换治疗方案的必要性，确保治疗策略始终贴合病情变化。

总体而言，对于ROS1抑制剂治疗中“颅内进展、颅外稳定”的患者，优先推荐“局部立体定向放疗+沿用原靶向方案”的组合模式，通过稳扎稳打的策略，最大限度延长患者生存期与生活质量，同时根据设备可及性、医保政策、患者耐受性等实际因素灵活调整，避免过度治疗或过早换药带来的风险。

问：脑脊液是否会比血液更容易反馈脑部突变情况？如果靶向治疗期间出现新发脑转移，是否一定要抽取脑脊液进行检测？

张鼎教授：从检测原理与阳性率差异来看，脑脊液检测与血液检测的有效性需结合患者的脑部病变类型区分讨论。从检测有效性看，二者差异核心在脑部病变类型。脑实质转移是癌细胞进入脑实质内部，肿瘤代谢产物极少进入脑脊液，即便有3-5个病灶且无脑膜转移症状，腰穿脑脊液基因测序阳性率低；而软脑膜转移时癌细胞直接进入脑脊液，代谢产物及癌细胞本身含量高，检测阳性率显著更高。

对比外周血检测，虽然操作便捷、普及度高，但在脑转移（尤其脑实质转移）场景中局限明显。部分患者靶向治疗期间新发脑转移、颅外控制良好，仅靠外周血检测常呈“无突变”结果，无法为脑部治疗调整提供依据，临床中此类无效检测较常见。

关于新发脑转移是否需做脑脊液检测，关键看是否怀疑脑膜转移：

若为典型脑实质转移，影像示脑实质病灶，因脑脊液检测阳性率低，且有操作耗时且有风险，不建议常规检测，优先通过影像评估与局部治疗（如立体定向放疗）控制，观察原方案颅外效果再定是否调整。

若有疑似软脑膜转移症状（如持续头痛、脑膜刺激征等）或影像提示脑膜受累，建议检测，此时阳性率高，可为更换强效入脑药物等方案调整提供依据。

此外，脑脊液检测（腰穿）安全性与术前评估、操作熟练度相关。术前需通过增强磁共振排除梗阻性脑积水等脑疝风险，熟练医生操作下5-10分钟即可完成，患者疼痛感轻、不良反应少，安全性较高，无需过度担忧。

问：患者为ROS1突变，服用克唑替尼36个月，中途因多发脑转进行过伽玛刀治疗，后查出脑膜转，服用瑞普替尼不足量，一个月后复查脑核磁，部分脑膜病灶缩小减少，但有一个颅内实体病灶增大0.6cm。请问，这种情况如何处理？

张鼎教授：首先，需要评估患者神经功能状态。脑膜转移治疗的关键参考标准是神经功能异常情况，需明确患者当前是否存在癫痫、肢体活动障碍等症状，这些症状对生活质量影响程度如何，与服用瑞普替尼前相比是否有改善、是否新增异常。若症状无加重甚至缓解，说明药物对整体病情仍有一定控制作用，无需急于换药。

其次，优先调整瑞普替尼用量。需先明确瑞普替尼不足量的原因，若因不良反应导致剂量降低，在患者耐受范围内，建议尽量恢复至足量。不足量可能导致部分病灶（如增大的颅内实体病灶）控制不足，足量用药或能增强对病灶的抑制效果。

再者，针对增大的颅内实体病灶考虑局部干预。若该病灶直径在3cm以下，且医院具备相关设备，建议评估后进行伽玛刀治疗，快速控制这一进展病灶；同时需由放疗科医生判断病灶增大是否为既往伽玛刀治疗后的坏死反应，放疗后病灶坏死较常见，若为坏死，可在原有治疗基础上联合对症处理（如脱水治疗），无需盲目调整方案。

此外，需强调治疗方案的个体化与沟通原则。目前仅通过信息描述给出的建议仅供参考，实际调整需结合患者完整病历资料，与医疗团队及家属充分沟通。

问：患者为36岁男性，无不良嗜好，2025年1月确诊右肺腺癌Ⅳb期，RET阳性，抑癌基因TP53、CDKN1/2突变。2025年1月份开始服用赛普替尼7个月，8月份CT和MRI提示，原发灶无明显增大，但脑部出现2处新发病灶（4mm），CEA一月份为60，中间降低，现在又升至60多。请问，后续有哪些治疗建议？

张鼎教授：首先，优先评估赛普替尼用药剂量与耐受性。RET突变属罕见靶点，虽赛普替尼有推荐剂量，但临床中需结合患者耐受度摸索可耐受的最大剂量。若当前未足量服用，且患者身体可承受，建议尝试逐步加至足量，以提升脑部药物浓度，增强对新发脑转移灶的抑制效果；需注意，赛普替尼不良反应相对较明显，加量过程中需密切监测患者耐受情况，避免因不良反应影响治疗持续性。

其次，建议联合贝伐珠单抗治疗。若患者因经济因素或耐受性无法加量赛普替尼，或加量后效果仍不理想，可考虑每三周联合贝伐珠单抗（初始剂量可从400mg起），利用其抗血管生成作用辅助控制病灶。临床研究提示，此类联合方案可延长患者无进展生存期（PFS），且能辅助降低CEA等肿瘤标志物水平，同时对体部潜在微小病灶也有控制作用；需警惕贝伐珠单抗可能引发的出血风险，治疗前需评估患者出血倾向，治疗中动态监测。

再者，暂不优先推荐伽玛刀治疗，动态观察脑转移灶变化。当前脑部新发病灶仅4mm，属于微小病灶，伽玛刀对1-3cm病灶治疗价值更高，4mm病灶行伽玛刀性价比偏低，且暂无需紧急局部干预。建议通过后续MRI复查（如每2-3个月一次）密切监测病灶大小，若病灶持续增大（如超过1cm）或数量增多，再评估伽玛刀治疗的必要性，避免过度治疗。

问：患者为ROS1基因突变，服用恩曲替尼，7个月前脑部出现11个转移灶，进行伽玛刀治疗后癌胚抗原有所下降。但目前癌胚抗原持续升高（近三个月分别为50、60、80），没有不适，通过PET-CT排查，颅外没有转移，脑部磁共振显示脑膜略增厚。腰穿未查到癌细胞，脑脊液压力200，癌胚抗原93。请问是否要调整治疗方案？

张鼎教授：首先，患者CEA持续升高，且脑脊液压力达200，已明显偏高。即便无头痛、视力异常、走路不稳等症状，也提示可能存在脑膜转移相关颅内环境改变，部分患者脑室未扩张也可能出现颅内高压，不能仅凭脑室形态判断。

其次，脑膜转移判定需综合检查，不能依赖单一项目。影像精度影响极大，华山医院用0.5毫米薄层增强磁共振，定位精度0.2毫米，而部分医院5-7毫米厚层易漏灶；腰穿未查见癌细胞也不能排除转移，因为肿瘤细胞分布随机，取样可能未覆盖，但脑脊液CEA与压力变化更能反映肿瘤代谢与颅内情况。

再者，治疗调整需优先关注症状与神经功能，而非仅看辅助检查。临床中常有磁共振“正常”但已出现细微症状的情况，个人常对患者宣教：出现异常感觉（如轻微头痛、视力模糊）需及时反馈，即便磁共振无异常，症状加重也不能忽视。中医“感觉不适即有病变”的理念，在此类情况中具有参考意义。该患者虽无症状，但脑脊液指标异常提示当前治疗对脑部控制可能不足，需密切监测。另外，患者此前伽玛刀治疗合理，但后续仍需重点追踪神经功能，不可放松警惕。

需要提醒的是，因缺乏当面沟通，以上仅供家属参考。建议在当前诊疗机构进一步监测，定期复查脑脊液压力与CEA、用高精度薄层增强磁共振排查病灶，同时关注自身症状，出现异常及时沟通，综合所有信息判断是否调整方案，避免凭单一检查决定治疗。

结束语

在直播最后，张鼎教授向患者与家属们强调，当出现神经功能异常的感觉时，切勿隐瞒不说。部分症状可能呈缓慢进展趋势，会从轻微逐渐加重、从少数症状逐渐增多，只有做到早期发现，及时调整治疗方案，才有可能让受损的神经功能尽量恢复，接近正常状态。此外，在精细化管理神经功能的基础上，若神经功能异常已影响到生活自理能力，如出现癫痫、严重头痛、视力受损等明显影响生活质量的症状时，需果断调整或改进治疗方案，不可犹豫；若后续已无方案可换，神经功能可能会逐渐减退，但尽早干预仍能最大程度延缓这一过程，保障患者生活质量。

我国每年肿瘤新发患者近500万，其中肺癌年新发约100-110万，而不仅是肺癌，乳腺癌等其他类型肿瘤也容易出现脑转移或脑膜转移，因此，关于脑转移、脑膜转移的科普知识，对所有癌症患者及家属都具有参考价值，这类人群都需关注相关诊疗要点。