摘要：骨质疏松症的防治长期聚焦于钙代谢、激素水平及生活方式干预，而近年来“肠-骨轴”（gut-bone axis）的提出为骨代谢调控提供了全新视角。肠道菌群通过短链脂肪酸、胆汁酸等代谢产物影响骨重建，已获多项研究支持。然而，肠道菌群是否通过神经系统调控骨代谢，尚缺乏
编者按：
骨质疏松症的防治长期聚焦于钙代谢、激素水平及生活方式干预，而近年来“肠-骨轴”（gut-bone axis）的提出为骨代谢调控提供了全新视角。肠道菌群通过短链脂肪酸、胆汁酸等代谢产物影响骨重建，已获多项研究支持。然而，肠道菌群是否通过神经系统调控骨代谢，尚缺乏因果性证据。近期，北京医院内分泌科郭立新教授和潘琦教授团队在Journal of Multidisciplinary Healthcare发表了一项创新性研究，首次通过孟德尔随机化（MR）及中介分析，系统评估了肠道菌群、自主神经系统（ANS）与骨密度（BMD）之间的因果关联。研究发现，特定肠道菌群（如Lachnospiraceae NC2004）可通过调节心率变异性（HRV）影响BMD，中介效应达40.0%。该研究为“肠-神经-骨轴”（gut-nerve-bone axis）的存在提供了遗传学层面的实证，也为骨质疏松的神经调控机制开辟了新路径。
研究设计：
从“相关”到“因果”的遗传学验证
本研究采用两样本孟德尔随机化（two-sample MR）方法，结合中介分析，系统评估了肠道菌群、ANS与BMD之间的因果关系。研究数据来源于以下数据库：
肠道菌群：来自MiBioGen联盟的16S rRNA基因组关联分析，涉及211种肠道细菌类别；BMD：来自UK Biobank的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，样本量达583 314例欧洲裔个体，BMD通过足跟定量超声测量；
ANS活动：以HRV作为替代指标，数据来自一项包含53 174例欧洲个体的GWAS荟萃分析，选用正常心跳间隔的标准差（SDNN）、连续心跳间隔差值的均方根（RMSSD）和峰谷呼吸性窦性心律不齐或高频功率（pvRSA/HF）作为HRV指标，分别反映ANS整体活动、高频副交感神经调控及副交感神经活动。
研究设计包括两步MR框架（图1）：首先评估肠道菌群对BMD的因果效应，其次通过中介分析探索HRV在肠道菌群与BMD关联中的作用。研究采用逆方差加权（IVW）回归作为主要分析方法，辅以MR-Egger、加权中位数等方法，确保结果稳健性。
图1. 研究设计概述
（A）两步MR框架；（B）实施两步MR方法的流程图
关键结果解读：
肠道菌群如何通过“神经”影响骨骼？
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肠道菌群与BMD的遗传因果关联
研究显示，多种肠道菌群与BMD呈显著遗传相关性（图2），其中Coprococcus 2（β=0.03，95%CI：0.00~0.05，P=0.02）、Oscillibacter（β=0.02，95%CI：0.00~0.03，P=0.01）、Lachnospiraceae NC2004（β=0.01，95%CI：0.00~0.03, P
图2. 肠道菌群对BMD的影响
敏感性分析未发现水平多效性（P>0.05），且留一法分析表明无单一单核苷酸多态性（SNP）对结果产生显著影响，证实了结果的稳健性。
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ANS：肠道菌群与BMD的“桥梁”
研究评估了肠道菌群对HRV的影响以及HRV对BMD的影响。结果显示，只有Coprococcus2和LachnospiraceaeNC2004与HRV和BMD显著相关。在IVW模型中，Coprococcus2导致pvRSA/HF显著增加（β=0.15，95%CI：0.01~0.29，P=0.03），Lachnospiraceae NC2004导致RMSSD显著增加（β=0.05，95%CI：0.00~0.09，P
表1. 肠道菌群对HRV的影响和HRV对BMD的影响
研究进一步评估了HRV是否与肠道菌群对BMD的影响显著相关，IVW模型结果表明，pvRSA/HF（β=0.06，95%CI：0.03~0.08，P
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中介分析：Lachnospiraceae NC2004 通过副交感神经影响BMD
中介分析显示，Lachnospiraceae NC2004对BMD的影响部分通过RMSSD介导，中介比例达 40.0%（95%CI：21.1%~58.9%，P=0.03）（图3）；而Coprococcus 2通过pvRSA/HF对BMD影响的中介效应未达到统计学显著（P=0.39）。
图3. 肠道菌群通过HRV对BMD的中介作用
机制探讨：
肠道菌群-ANS-骨轴的多重通路
本研究首次通过遗传学方法验证了肠道菌群通过ANS影响BMD的“肠-神经-骨轴”。肠道菌群可能通过以下机制发挥作用：
1. 代谢产物：肠道菌群产生的代谢产物可直接激活肠道迷走神经，或通过血液循环影响中枢神经系统，进而调节ANS活动。
2. 神经调节：ANS通过释放神经肽（如NPY）调控骨髓间充质干细胞的分化和功能，从而影响骨形成与BMD。
3. 免疫与内分泌调节：菌群代谢物（如5-HT、胆汁酸）可通过免疫细胞或内分泌途径间接影响骨代谢。
临床启示：
从“补钙”到“调菌”的骨质疏松防治新思路
该研究为骨质疏松的精准防治提供了全新视角：
1. 风险评估新指标：特定肠道菌群（如Lachnospiraceae NC2004）或可作为骨代谢异常的早期生物标志物。
2. 非药物干预靶点：通过益生菌调节肠道菌群，可能通过增强副交感神经活动间接改善BMD。
3. 神经调控治疗潜力：迷走神经刺激（VNS）等神经调控技术，或可成为骨质疏松的辅助治疗手段。
4. 综合管理策略：未来骨质疏松管理应从“单一补钙”转向“代谢-神经-肠道”多维干预。
研究局限性与展望
研究亦存在一定的局限性。首先，所有数据来自欧洲人群，结论在其他种族中的普适性需进一步验证；其次，研究仅聚焦部分肠道菌群，其他潜在影响因素和路径可能未被充分探索；第三，Coprococcus2的中介效应未达统计学显著性，可能由于统计效能不足或存在其他未探索的生物学路径；第四，表观遗传调控可能影响“肠-神经-骨轴”的交互作用，需进一步研究。
本研究首次通过MR和中介分析，为“肠-神经-骨轴”的存在提供了因果性遗传证据。研究不仅揭示了Lachnospiraceae NC2004等菌群通过增强副交感神经活动提升BMD的中介路径，更将肠道菌群、神经系统与骨骼健康置于同一调控网络中。这一发现超越了传统“肠-骨轴”的范畴，为骨质疏松的神经免疫代谢机制研究开辟了新方向。随着微生物组学与神经科学的交叉深入，靶向“菌群-神经”通路或将成为骨健康干预的下一个前沿。
参考文献：Qiao X, Lou Y, Chen H, et al. The Gut Microbiota and the Nerve-Bone Axis: Insights from a Mendelian Randomization and Mediation Analysis. J Multidiscip Healthc. 2025 Jul 26;18:4233-4241.
来源：国际糖尿病