摘要：说起甲基化反应，近年来比较流行的思路使用甲基转移酶（MT），已实现高效率、高选择性和低排放。的确，在自然界中，各种甲基转移酶通过底物甲基化反应主导着细胞信号传导、基因调控和次级代谢物生物合成等等生命活动。大多数情况下，C-甲基转移酶催化简单线性砌块的甲基化，比
说起甲基化反应，近年来比较流行的思路使用甲基转移酶（MT），已实现高效率、高选择性和低排放。的确，在自然界中，各种甲基转移酶通过底物甲基化反应主导着细胞信号传导、基因调控和次级代谢物生物合成等等生命活动。大多数情况下，C-甲基转移酶催化简单线性砌块的甲基化，比如异戊烯基焦磷酸和香叶基焦磷酸；而甾醇甲基转移酶将甲基基团引入到与多环骨架相连的线性烯烃上。值得注意的是，双功能甲基转移酶-环化酶（bMTC）既能将甲基转移到烯烃上，又能诱导环化，实现甲基化环化（methylcyclization），可快速增加分子的复杂度。到目前为止，仅发现了两种bMTC：一种是沙雷氏菌中发现的用于合成沙雷氏菌素的MT，另一种是用于合成异烟酸的TleD（图1a）。尽管近年来烯烃的甲基化，特别是氢甲基化取得了实质性进展，但化学家们尚未能用非酶促的方式“复制”自然界中双功能甲基转移酶-环化酶所表现出的引人关注的反应性。目前，要获得甲基化的非典型萜类化合物，一般需要涉及冗长的化学合成路线，或者要找到合适的甲基转移酶-环化酶。过去几十年，类似C-甲基转移酶催化的非酶促转化反应也仅有两篇报道（J. Electroanal. Chem. Interfacial Electrochem., 1984, 161, 393; Tetrahedron, 1985, 41, 3717），但与C-甲基转移酶催化的反应相比，这些方法效率低，选择性差，底物限制较多。如果能开发出一种对烯烃比对芳烃及其他亲核试剂具有更高化学选择性的亲电甲基化系统（图1c），似乎有希望解决上述问题。当然，这个想法极具挑战性，因为烯烃的亲核性相对较低。以这种方式产生的碳正离子，可为随后由附近的C(sp2)系统进行的亲核进攻（环化）做好准备。
图1. 烯烃的甲基化环化。图片来源：Nat. Chem.
近期，奥地利因斯布鲁克大学Thomas Magauer与维也纳技术大学Maren Podewitz等研究者报道了一种银(I)介导的非酶促甲基转移环化（NEMTC）反应。该反应可以在室温下使用市售试剂进行，选择性高，而且还表现出广泛的官能团耐受性，包括含O、N、S的杂环。所得产物具有独特的含两个新C-C键以及一个季碳中心的半饱和结构单元，这用常规方法很难合成。相关论文发表在Nature Chemistry 上。
图2. 本文工作概览。图片来源：Nat. Chem.
首先，作者将烯烃1与多种经典亲电甲基化试剂反应（图1d）。使用三氟甲磺酸甲酯（MeOTf）和三甲基氧鎓四氟硼酸盐（Me3OBF4，Meerwein盐），获得了痕量的甲基化环化产物2（2-5%）。将烯烃1与MeI和AgBF4结合使用，可使2的产率提高至9%，同时还可使原环化产物3的产率提高至73%。引入2,6-二叔丁基吡啶（B2），可阻止竞争性原环化并将所需产物2的产率提高至62%。在这些条件下还形成了二甲基化环化产物4（19%）。为了探究碱对过早去质子化的影响，将B2替换为2,4,6-三叔丁基嘧啶（B1），2产率略有提高，达到70%。最后，作者研究了银(I)抗衡离子对不良产物4形成的影响，六氟磷酸银(I)以80%的产率得到甲基化环化产物2，而没有可检测到的二甲基化环化产物4的痕迹，将反应温度降低至0 °C可以85%产率得到甲基化环化产物2。
图3. 银(I)甲基转移环化反应的底物范围。图片来源：Nat. Chem.
有了最佳反应条件，作者考察了该反应的范围，同时改变温度以研究底物依赖性反应速率。对位、间位和邻位甲氧基取代的芳烃均可得到所需的四氢化萘5-7，产率为38-71%（图3a）。对于6和7，非选择性Friedel-Crafts型芳烃甲基化为副反应，使用B2能够部分抑制这种反应性，将6的产率从38%提高到47%。额外的F或TfO取代基的存在也可被良好耐受，分别以67%和94%的产率得到8和9。带有1,3-二氧杂环戊烯单元的底物，以72%产率转化为环化产物10，而没有明显的芳烃甲基化。对位溴取代基也可耐受，能以极高产率得到四氢化萘11（89%）。苯胺需要预先用磺酰基（2,4,6-(i-Pr)3PhSO2）保护，可发生所需的NEMTC反应，同时发生N-甲基化，生成12（产率42%）。将芳烃换成萘可得到产率66%的甲氧基取代四氢蒽13a/b。使用环状亚烷基能以良好的产率获得三环螺环14（79%）、15a/b（71%）和16a/b（71%）。引入保护的哌啶可形成螺环17（23%），但同时伴有几种未鉴定的副产物。将环丙基亚甲基18置于反应条件下得到三环21（30%），其6/4亚基是天然产物的原伊鲁烷骨架（22）的特征。21的形成可解释如下：先形成最稳定的环丙基阳离子19，经Wagner-Meerwein迁移得到20并受到芳烃的亲核进攻。对于环丁基亚甲基，观察到甲基化和环化为螺环23a/b以及扩环为三环23c（图3b）。烯烃24仅形成四氢化萘26，其特征是季碳中心被异丙基和甲基取代。作者认为最初形成的三级阳离子25经历1,2-氢迁移，然后进行六元环关环。该顺序与可能的 teleocidin B-4（28）生物合成过程一致。对于类似的对甲氧基底物，观察到相同的转化，得到27a/b（76%）。1,1-二取代烯烃也适合进行有效的甲基转移，通过甲基化/1,2-氢迁移/环化级联形成四氢化萘29a/b（34%）。四取代烯烃也可进行NEMTC反应，以63%的产率得到30a/b。
图4. 复杂底物的范围。图片来源：Nat. Chem.
作者随后研究了更复杂的底物。异戊烯基苯酚和苯胺具有良好的耐受性，可以以良好的产率得到色满31（63%）和四氢喹啉32（68%）（图4a）。呋喃和N-磺酰化吡咯都是有效的终止基团，可以得到相应的双环化合物33（48%）和34（21%）。N-磺酰化吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩也是适合NEMTC反应的底物，可以得到所需的三环化合物35-38，产率范围为58%-79%。2-香叶基和3-香叶基取代的吲哚经过双环化，以53-66%的产率生成四环化合物39a/b和40a/b（图4b），而纯40a可通过单晶进行结构验证。鉴于鸢尾酮家族对香水行业的重要性，作者还探索了多种功能化的香叶基环化前体，以获得鸢尾酮单元（图4c）。官能团的选择对相对立体化学（顺式与反式）和烯烃区域选择性（α，三取代；β，四取代；γ，1,1-二取代）有显著影响。将2,4,6-三异丙基苯甲酰保护的香叶醇置于NEMTC 条件下，得到顺式和反式α-环己烯41的混合物（30%）。由于2,4,6-三异丙基苯甲酸甲酯也被分离出来，因此空间受阻的酯并不完全兼容。邻苯二甲酰亚胺部分在反应中表现优异，并以65%的产率和高选择性得到甲基化的β-环己烯β-42，以及顺式-γ-环己烯cis-γ-42（11%）。改用苯基砜可得到产物43（α、β、γ）的混合物，包括顺式和反式异构体，总产率为66%。β-43的形成表明，β-鸢尾酮（46）的形式合成可缩短至五步，而之前由香叶醇（44）合成需八步（图4d）。
图5. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.
在底物范围研究过程中观察到的扩环和1,2-氢迁移，使得作者提出了阳离子反应途径。为了检验这一假设并进一步了解反应机理，他们进行了密度泛函理论计算。从隐式溶剂化的银(I)离子（I）开始，比较了含有至少一个甲基碘配体的各种银(I)复合物（图5a）。事实上，对于复合物[Ag(IMe)]+（II）和复合物[Ag(B1)(IMe)]+（III），能够识别能量上相当的过渡态TS-II和TS-III，这两种过渡态可能都是有效的。假设采用Curtin-Hammett型情景，II和III之间的相互转化相对较快，反应速率的差异仅由ΔΔG‡决定，表明通过TS-III的转化速度大约是TS-II的两倍（ΔΔG‡ = 0.5 kcal mol-1）。反应过程中发现AgBF4和MeI的组合足以形成产物，这表明B1对甲基转移不是必需的。碘化银(I)（和B1）解离得到三级阳离子IV，该阳离子被芳烃亲核进攻，形成Wheland中间体V（图5b）。银(I)抗衡离子对二甲基化环化产物 4 形成的深远影响表明抗衡离子可能比B1对去质子化起着关键作用。总体而言，作者提出的机制涉及三个不同的步骤：（1）限速的甲基转移，（2）环化，（3）去质子化/再芳构化。嘧啶B1对甲基转移步骤影响不大，主要需要充当终端质子受体，同时抵抗N甲基化。
总结
本文报道了银(I)介导的亲电甲基化环化反应，其选择性可与相关酶反应相媲美，但底物兼容性要广的多。这一成果提供了使用市售试剂简单且有选择性地获取甲基化螺环、双环、三环和四环化合物的方法，代表了环化方法的进步。鉴于其简单、易于操作，NEMTC反应有望得到广泛应用和进一步研究。
Non-enzymatic methylcyclization of alkenes
Immanuel Plangger, Elias Schmidhammer, Sebastian Schaar, Klaus Wurst, Maren Podewitz & Thomas Magauer
Nat. Chem. 2025, DOI: 10.1038/s41557-025-01774-3
来源：X一MOL资讯
