摘要：过去市场对于公司的印象停留在上一个引进产品的时代，其实早在2021年公司已经投入新型药物的自主研发，而这次AACR大会上，基石药业终于把自家的“导弹武器库”向大家展示出来，新型抗体领域包括PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009 、EGFR/HER3双

基石药业在AACR攒了数个大招。

过去市场对于公司的印象停留在上一个引进产品的时代，其实早在2021年公司已经投入新型药物的自主研发，而这次AACR大会上，基石药业终于把自家的“导弹武器库”向大家展示出来，新型抗体领域包括PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009 、EGFR/HER3双抗CS2011，新型ADC领域则包括基于公司自有ADC平台开发出的SSTR2 ADC CS5005、ITGB4 ADC CS5006和EGFR/HER3双抗ADC CS5007。

这些分子任何一个单拎出来，都是潜在FIC或者BIC产品，并且全球市场空间广阔，拥有很强的出海潜力。

在双抗、ADC引领下一个重磅药物时代趋势愈发强化的背景下，基石药业显然有能力在这些领域保持强大的竞争力，新型自研产品有望成为未来的时代尖兵。

01 引领多抗狂潮

双抗及多抗正在引领全球肿瘤市场的治疗迭代，已经有PD-1/VEGF双抗通过头对头三期在PFS数据上战胜了当今药王K药，而EGFR/c-MET双抗联合兰泽替尼则是通过头对头三期以OS的绝对优势战胜了三代主流EGFR抑制剂奥希替尼单药，提前预定了未来重磅炸弹的位子。

PD-1/VEGF双抗、EGFR/c-MET双抗的成功，无疑证明了双抗“1+1＞2”思路的正确性，言下之意在于，双抗可以通过合理的靶向组合增强靶向特异性和协同作用，同时能够通过对抗体结构设计优化降低免疫原性和副作用，从而避免双药或者多药联用存在的一系列问题。

一个好的双抗技术平台构建并非易事，研发企业要解决链错配、分子稳定性与亲和力、生产工艺及临床开发等大量问题，而随着三抗、四抗等更多靶点的组合，机制也随之变得更复杂，要构建平台和解决问题的难度指数级提升，但成功带来的必然是“力大砖飞”的效果。

站在全球研发的前沿，基石药业早在2022年就开始研发三抗，跳过了时下大热的PD-1/VEGF双抗，即将在2025 AACR大会公布全球“First in class”管线PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009的研究数据。

基石药业CS2009的设计思路可谓超前，其采用了PD-1、VEGFA、CTLA-4三个靶点组合。过去PD-1/VEGF双抗的机制上，阻断PD-1/PD-L1通路是为了恢复T细胞的抗肿瘤活性，解除肿瘤细胞与PD-L1结合的免疫逃逸，而阻断VEGF/VEGFR信号通路，则是因为VEGF是肿瘤血管新生的关键因子，从而抑制肿瘤血管新生并减缓肿瘤生长，这样形成了免疫激活和抗血管新生的机制协同。CS2009增加阻断CTLA-4，相当于是给T细胞踩油门叠“Buff”，CTLA-4在早期抑制T细胞的活化和增殖，阻断CTLA-4将促进更多初始T细胞的激活和迁移，增强免疫细胞对肿瘤的浸润，以达到较PD-1/VEGF双抗更优的疗效。

（CS2009结构示意图）

尽管PD-1/VEGF双抗对比K药展现出PFS优势，但OS数据仍悬而未决，比如，在针对一线肺癌的IMpower150研究中，PD-1+VEGFA单抗联用化疗组合对比PD-1联用化疗有明显的PFS获益，但完全没有转化为OS获益，而PD-1+CTLA-4单抗联用或与化疗组合在肺癌以及其他肿瘤中已有明显的OS获益，机制协同性非常明确。在目前PD-1/VEGF双抗、PD-1/CTLA-4双抗已有分子成药的背景下，PD-1/VEGF/CTLA-4三抗这样的设计思路赔率很高。此外，其通过叠加CTLA-4抑制功能，进一步提升了对PD-1疗法响应不佳的包含PD-L1低表达或PD-L1阴性患者的疗效，潜在适应症市场空间较PD-1/VEGF双抗进一步扩大，有望真正的颠覆目前PD-1联合化疗在多个肿瘤一线治疗的地位。过去康方生物、礼新医药的PD-1/VEGF双抗在临床早期均达成超5亿美金首付款或交易总额超过30亿美金，可以预见基石药业CS2009未来进入临床之后的价值。

CS2009不仅是全球FIC，而且其临床前数据一定程度上反馈了分子设计策略的有效性，展现出相比双抗更有可能成为BIC的潜力。在非人灵长类实验中，CS2009的最高非严重毒性剂量和未见明显毒性反应剂量为100mg/kg，可以预见该药未来广阔的治疗剂量窗口；并且，CS2009对于T细胞的激活显示出剂量依赖性，这很可能意味着分子设计策略的正向反馈。

目前，CS2009正在晚期实体瘤患者中开展一项全球多中心临床研究，研究包括剂量探索阶段和疗效验证阶段，适应症涵盖非小细胞肺癌，卵巢癌，肝细胞癌，三阴性乳腺癌等。鉴于CS2009在猴子毒理实验中的有益表现，其一期最大爬坡剂量和安全性受到关注，未来有望在一期POC验证性数据后快速推进关键性注册临床。

相比CS2009，另一项在AACR公布的EGFR/HER3双抗CS2011相对是更成熟的靶点组合，EGFR、HER3同属HER家族受体酪氨酸激酶并在多种肿瘤上高表达，双抗可同时阻断其与配体的结合达到抑制肿瘤生长的目的。

从百利天恒、映恩生物的两笔EGFR/HER3双抗ADC交易历程来看，前者与BMS的交易充分说明了EGFR/HER3双抗及ADC的潜在巨大市场价值，后者与Avenzo的交易则是说明了先发药物可能存在一定的可迭代性，特别是抗体分子设计、靶点亲和力筛选等基础层面对分子有效性、安全性影响巨大；另一方面，EGFR/HER3双抗的设计或构建，尤其是对两大靶点的亲和力、内吞性等特征，对于自身与后续双抗ADC的成药有着举足轻重的作用。

2025 AACR已公开的数据显示，CS2011可以靶向几乎所有HER家族受体的信号传导，对EGFR+和/或HER3+的肿瘤细胞具有很强的亲和力，其比EGFR单抗、HER3单抗和一种同类双抗诱导的内化速度更快更深，这些特质都表明CS2011拥有较强的成药特质。

（CS2011结构示意图）

虽然我们并未看到基石药业发布自家新型的双/多抗创新技术平台，但不难从CS2009、CS2011这两大管线特质看出，公司具备前沿且差异化的复杂双抗或多抗设计能力，同时聚焦现有全球研发管线的未满足需求，来创造FIC或BIC的管线机会。

02 新型ADC平台量产FIC

在ADC领域，基石药业进度最快的ROR1 ADC管线CS5001已经进入了出海关键期。CS5001目前临床进度全球第二，在FIC默沙东的MK-2140最近公布一线治疗DLBCL的二期临床实现100% CR数据下，这个赛道的交易预计会持续升温。

基石药业拥有CS5001除韩国以外的权益，其最初从LigaChem引进，采用的ConjuAll偶联技术，其Linker采用β-葡萄糖苷连接子（亲水性好、聚集体产生少），而最差异化的技术则是pPBD（PBD毒素上拥有遮蔽部分，只有进入肿瘤细胞才会恢复毒性）。

此次在AACR公布的两款ADC管线CS5005、CS5006，也正式宣告基石药业新一代的ADC平台已经发力，并且一推出便至少造出了两款FIC分子。

基石药业的新一代ADC平台，相较引进的ConjuAll平台具备很大的差异化和革新特点，首先抗体方面，过去基石药业的舒格利单抗（抗PD-L1）和nofazinlimab（抗PD-1单抗）已经证明了公司在抗体层面的能力，这次新平台将搭载全人源、高亲和力、高选择性的专有抗体；最令人注意的Linker方面，公司有专有自研的Linker，除了沿袭过去β-葡萄糖苷连接子作为切割点之外，针对特定适应症公司择机在Linker层面新增一个蛋白切割酶（双酶协同切割），这能够使药物更肿瘤特异, 更稳定性地释放，提升了安全性和药物半衰期；Payload方面，公司不限于PBD这一毒素，根据不同的适应症选择不同特性的毒素，以达到疗效最大化的目的。

CS5005、CS5006两大新靶点的ADC，在靶点的选择和立项设计层面无疑带有巧思和前瞻性。

CS5005是一款SSTR2 ADC，大概也是全球首款SSTR2 ADC药物，SSTR2在神经内分泌瘤（NET）、神经内分泌癌（NEC）和小细胞肺癌（SCLC）中过度表达，过去同靶点诺华的PRRT产品Lutathera在2024年实现7.24亿美元的收入，展现了该靶点在NETs适应症领域的潜力。

基石药业瞄准了同类核药产品在生产制造（核素储存）、运输（半衰期&范围辐射）、使用过程中（隔离）的局限性，开发了CS5005作为同类首创的ADC药物。该产品搭载了SSTR2高亲和力全人源抗体，Linker为β-葡聚糖苷CSL连接体，Payload为拓扑异构酶I抑制剂exatecan（DAR为4）。在临床前，CS5005的抗体展现出与SSTR2阳性细胞的高选择性且高亲和力结合，并在肿瘤细胞上高速内化。

SSTR2除了在NETs领域有验证的市场潜力外，由于SSTR2和DLL3在SCLC上均高表达（SSTR2在N亚型中高表达、DLL3在SCLC-A亚型中高表达），而两者分别作用肿瘤细胞的增殖抑制和分化，未来双靶点药物或者药物联用有望达到SCLC适应症广谱疗效。因此，除SSTR2 ADC外，基石药业也在同步推进SSTR2/DLL3双特异性ADC（CS5008）的研发进程。数据显示，SCLC的A亚型和N亚型分别占到该疾病的50%以上和20-30%，CS5008有望覆盖90%及以上的SCLC市场，同时通过SSTR2/DLL3双靶点的强特异性和ADC强力杀伤肿瘤的特点解决目前单靶点治疗药物难以克服的肿瘤异质性难题，潜在市场空间广阔。

CS5006是一款ITGB4 ADC，这同样是一款全球首创ADC（目前尚未有同靶点ADC进入临床）。

ITGB4在多种肿瘤中高表达，包括非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌等，但在正常组织中低表达，接近于HER2的表达模式，且其高表达水平与肿瘤侵袭和转移相关，这使得其成为理想的治疗开发靶点。

值得注意的是，CS5006由基石药业人工智能的目标识别平台辅助开发，搭载了人源化的抗ITGB4抗体、专有的CSL连接体和经过良好验证的拓扑异构酶I抑制剂exatecan。CS5006不仅能触发快速、高水平的内化，并且在体内外试验中对表达ITGB4的肿瘤细胞均具有强效抗肿瘤活性。

根据业内人士预计，未来近一半的现有IO疗法将从IO+化疗升级为IO+ADC联合疗法，相关适应症的市场规模可实现1-2倍的扩容。基石药业通过前瞻性布局，到如今坐拥多抗、多个潜在FIC、BIC的ADC分子以及ADC创新平台，未来其多样化的联用组合将逐步扩大竞争优势。

03 双抗ADC时代

双抗ADC成为了新一代ADC药物的开发热点和趋势。相比单抗ADC，双抗ADC不仅拥有增强肿瘤靶向性、改善内化效率、更好克服耐药性等优点，同时越来越多的MNC免疫药物选择探索与双抗ADC的联合用药疗效。

相比单抗ADC和双抗，双抗ADC需要开发者同时具备ADC和双抗两大开发能力，以克服靶点选择、抗体设计、偶联工艺、稳定性优化以及临床开发等多方面的挑战。难得的是，基石药业不仅能开发出双抗、三抗这样的复杂抗体，同时在ADC领域能够创新Linker技术。

在AACR亮相的EGFR/HER3双抗ADC管线CS5007，正是该技术背景下推出的创新分子。

CS5007的EGFR/HER3双抗抗体骨架是CS2011，前面已经分析过CS2011的设计和临床前数据能够解决肿瘤异质性，没有意外的话Linker将搭载基石药业专有的亲水性、稳定的β-葡萄糖苷连接子确保该分子拥有较强的内吞效率，Payload大概率还是拓扑异构酶I抑制剂exatecan。

目前全球范围内EGFR/HER3双抗ADC只有百利天恒的BL-B01D1处于临床阶段，前不久映恩生物的DB-1418则是处于临床前阶段，两款药物均实现了高溢价出海。之所以能够获得海外资本青睐，源于百利天恒的BL-B01D1在过去的NSCLC一期临床数据中，无论在TKI耐药EGFR突变患者还是在EGFR野生型患者中均取得优异疗效，同时也对其他实体瘤有效，EGFR/HER3双抗ADC具备泛肿瘤重磅炸弹的潜力。

基石药业CS5007被设计为潜在同类最佳的EGFR/HER3双抗ADC，在临床前数据中，不仅基于CS2011抗体骨架展现出对EGFR+和/或HER3+的肿瘤细胞的高亲和力，而且CS5007还触发了这些细胞上的靶向受体的高速内化，高效且有选择性地释放毒素, 导致强力且精准的细胞杀伤。这意味着CS5007能够改善同类药物BL-B01D1治疗窗口不显著的问题。

对于双抗ADC分子的布局和组合构建，基石药业除了在AACR展示的CS5007，还有上文提及的CS5008。具体而言，SSTR2 ADC管线CS5005只是先锋，公司将双抗ADC技术应用在SSTR2、DLL3等NET、NEC和SCLC高表达的靶点中，创造迭代的SSTR2/DLL3双抗ADC管线 CS5008，以期对现有SSTR2 ADC和第一代SSTR2 RDC做出突破。

过去，DLL3和SSTR2的单靶点ADC或RDC达成了众多的重磅交易，国内早期临床的DLL3 ADC近几笔BD总额均为10亿美元起步，而SSTR2靶点近期也录得7.45亿美元的大额交易，可以期待SSTR2/DLL3双靶点药物带来的叠加的出海价值。

结语：从AACR大会公布的一揽子管线中，我们能够看到基石药业迸发出来的前沿靶点立项布局能力和新型技术平台构建能力，其不仅在当前ADC、多抗新时代拥有极大的出海潜能，同时确保了走在未来多抗、双抗ADC的新时代最前列，我们只需静待其不断成长兑现。

来源：冠军羚选