摘要：夏雨菡,卓肖,曹沁涵,等. 2024年V4版《NCCN结肠癌临床实践指南》更新解读[J]. 中国全科医学, 2025, 28(14): 1689-1693.（点击文题查看原文）👈

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01 全身疗法生物标志物检测

mCC的检测包括大鼠肉瘤癌基因（RAS）、B-Raf原癌基因（BRAF）突变、人类表皮生长因子受体2（HER-2）扩增、错配修复或微卫星不稳定性（MMR/MSI）状态等生物标志物（表1），目前新增检测DNA聚合酶ε与DNA聚合酶δ（POLE/POLD1）突变、转染重排基因（RET）和神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）融合等《指南》推荐的罕见生物标志物。临床治疗过程中，医生可根据基因突变、染色体畸变和蛋白质表达等分析结果，制订患者的治疗方案。

1.1

KRAS/NRAS突变通过持续激活细胞内的信号转导通路，导致结肠癌发生。其中常见突变包括G12C（第12位甘氨酸突变为半胱氨酸）、G12V（第12位甘氨酸突变为缬氨酸）和G12D（第12位甘氨酸突变为天冬氨酸）等类型。目前KRAS/NRAS突变型患者通常不能从抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗药物治疗中获益，通常需要接受化疗或靶向治疗。而对于KRAS/NRAS野生型的结肠癌患者，使用EGFR抑制剂如西妥昔单抗治疗会取得较好的效果。其中KRAS G12C突变发生率为3%~4%，化疗作为传统的癌症治疗手段，对KRAS G12C突变型结肠癌的治疗效果不明显。根据KRYSTAL-1试验研究发现，使用阿达格拉西布加西妥昔单抗的治疗方案治疗KRAS G12C突变型结肠癌患者，客观缓解率为34.0%，疾病控制率为85.1%，相比标准治疗的客观缓解率为6.1%，阿达格拉西布联合治疗显著延长了患者的无进展生存期。KRAS G12C抑制剂与EGFR抑制剂的联合使用可能为KRAS G12C突变型结肠癌提供新的策略和希望。

因此，《指南》建议医者应在早期阶段确定RAS状态，根据RAS基因状态制订个性化的治疗方案。在临床治疗中可增加KRAS G12C突变的检测，以确保在疾病进展时能够及时采取行动。同时医者也可将RAS基因状态作为预测西妥昔单抗或帕尼单抗疗效的生物标志物。

1.2

BRAF突变

BRAF基因突变类型包括V600E（第600个氨基酸由缬氨酸突变为谷氨酸）、V600K（第600个氨基酸由缬氨酸突变为赖氨酸）、V600R（第600个氨基酸由缬氨酸突变为精氨酸）、Ⅱ类突变、Ⅲ类突变等，最常见的突变类型为BRAF V600E，约占所有BRAF突变的80%。《指南》专家小组强调对于Ⅳ期结肠癌患者，医者应对肿瘤组织进行BRAF基因分型以选取合适的治疗方案。BRAF野生型患者通常对常规化疗反应较好，化疗方案通常包括FOLFOX（亚叶酸+氟尿嘧啶+奥沙利铂）或FOLFIRI（伊立替康+左亚叶酸钙+氟尿嘧啶）等药物。对于BRAF Ⅲ类突变与野生型BRAF结肠癌患者，在一线治疗中使用抗EGFR单抗可使总生存期明显提高。而BRAF V600E突变型mCC患者对于抗EGFR单抗治疗的效果较差，据BEACON CRC研究显示，转移性结直肠癌（mCRC）患者使用三联合治疗方案虽总生存期与二联方案一致，但细胞毒性更高，会使患者生活质量下降。

基于此，专家小组目前推荐临床医生使用二联（BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗）治疗BRAF V600E突变型mCC患者。同时，如果肿瘤被确定为微卫星高度不稳定性和错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）型和BRAF V600E突变型，则应首选使用检查点抑制剂进行一线治疗，例如程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂（帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）。相较于传统化疗的有限疗效，医者根据BRAF基因突变分型采取个性化免疫或靶向治疗，可达到较好的治疗效果。随着对BRAF突变型结肠癌机制的进一步了解，相信未来会有更多创新药物和治疗方法出现，为患者提供更多的治疗选择。

1.3

NTRK融合

NTRK融合发生率较低，通常在KRAS、NRAS和BRAF野生型结肠癌中检测出。TRK抑制剂是NTRK基因融合阳性mCRC患者的一线靶向治疗选择。目前常用TRK抑制剂为拉罗替尼和恩曲替尼，其中拉罗替尼用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者，而恩曲替尼获用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤患者。在TRK抑制剂有效性研究中发现，拉罗替尼在55例晚期或转移性实体瘤患者中的总体缓解率（ORR）为75%，恩曲替尼在54例NTRK基因融合的患者中ORR为57%。对于NTRK融合mCC患者，拉罗替尼更能显示出高疾病控制率和良好的安全性特征。此外，第二代NTRK抑制剂新药瑞普替尼和他雷替尼，不仅能够抑制NTRK，还能抑制c-ROS肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS1），这些新药的问世，为携带NTRK融合基因的患者群体带来了更多样化的治疗选项，预示着未来针对NTRK融合基因将有更多的治疗方案。

02 结肠癌治疗

结肠癌治疗原则由肿瘤分化浸润深度、患者健康状况、组织检测结果以及基因特征等因素综合决定。目前对于非mCC，手术治疗仍是主流治疗方法，可协助放化疗减少复发风险。而mCC的治疗更为复杂，包括手术切除、放化疗、新辅助治疗、免疫治疗、靶向治疗（图1）。治疗过程中多学科团队要加强合作，通过整合多学科的专业知识和技能，为患者提供精准全面的医疗服务，有利于优化医疗资源配置。

2.1

放射与化学治疗

Ⅳ期结肠癌主要包括局部治疗（如切除、消融、立体定向放疗等）和全身治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗）。《指南》更新了不可切除的T4期非mCC化疗药物的使用疗程，并对放疗靶区和剂量给出了新的推荐。通过新辅助治疗来降低肿瘤的体积和侵袭性，将原本不可切除的肿瘤转化为可切除状态，为患者提供更多生存机会。氟嘧啶类药物的治疗方案已调整为在每周的开始连续5 d或7 d内进行给药，整个疗程持续5周。这是由于化疗剂量控制不当，会对结肠周围邻近器官产生影响，损伤小肠神经，影响膀胱排尿功能，损伤未绝经女性的卵巢功能。基于药物的药代动力学特性，5-氟尿嘧啶（5-FU）225 mg/m2静脉滴注24 h的用法可增强药物与癌细胞接触时间，相较于口服药物不适合胃肠道梗阻或吸收不良的患者，静脉滴注提高疗效的同时，可减少血液学毒性。

专家小组建议医者在评估治疗方案疗效和安全性时，不仅要考虑组成药物，而且还要考虑药物剂量、给药时间和给药方法，以及手术治愈的可能性和患者的表现状态。浙江省肿瘤医院朱骥教授团队揭示直肠癌新辅助放化疗的毒性会影响患者后续治疗，需要限制新辅助放化疗疗法的临床应用。此外，《指南》建议小肠放射剂量控制在50 Gy，可以有效地保护小肠等正常组织，降低患者发生放疗相关肠炎和肠袋形成的风险。在临床治疗领域，医生必须综合考量患者的年龄、基础健康状况、遗传特征等多个因素，以实现对放化疗药物剂量的精准调整。这种个性化的治疗方案旨在确保患者能够安全地接受治疗，同时最大限度地提高治疗效果，减少药物可能引起的毒副作用。

2.2

mCC治疗

在一线序贯治疗上，mCC患者初始治疗以全身治疗为主，根据生物标志物分型选取相应的化疗（FOLFIRI或FOLFOX方案）与靶向药物治疗。另外，可通过调整药物使用顺序与强度，减少患者毒副作用与提高疗效。在Ⅲ期C-cubed实验中，序贯治疗组中位总生存期为27.5个月，联合疗法为27.0个月，在疗效上两者并无显著差异。专家小组认为选择序贯或联合疗法通常取决于患者的具体病情、分子特征和治疗反应，两种疗法在疗效上并无较大差别。临床治疗上，医者应及时评估患者病情反应。如果病情稳定或有所缓解，可考虑维持现有方案。同时对于再治疗患者，需要区分病情是否有恶化进展，对于病情平稳患者可采取原方案治疗，病情进展患者则需重新建立治疗方案。

随着肿瘤生物学和分子标志物的逐渐发展，mCC的靶向治疗取得显著进展。常用靶向药物为抗EGFR、抗血管内皮生长因子（VEGF）、HER-2靶向治疗以及KRAS抑制剂等。V4版《指南》新增mCC二线及后线治疗药物瑞普替尼，其作用机制通过与肿瘤细胞内的特定激酶结构域结合，抑制激酶磷酸化活性减少肿瘤细胞增殖。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准瑞普替尼用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤患者。根据TRIDENT-1研究结果发现，在TRK抑制剂初治患者群体中，确认的客观缓解率（cORR）达到了58%；在12个月的随访期间，持续缓解率（DOR）维持在86%。对于曾经接受过TRK抑制剂治疗的患者，也有明确缓解效果。瑞普替尼对结肠癌治疗效果的研究尚处于早期阶段，但在晚期实体瘤患者治疗获益前提下，目前主要适用于在标准疗法中表现不佳或产生耐药性的mCC患者。同时瑞普替尼具有较好的颅内活性，对于有脑转移的患者可作为有效的治疗选择。

在临床治疗中，NTRK融合的结肠癌发病率较低，约为0.7%。因此治疗范围较为局限，主要根据基因检测来确定患者肿瘤是否具有相应的基因融合。同时医者需要注意的是瑞普替尼并不是治愈性治疗，其主要目标是控制疾病进展并改善患者的生活质量，常见的毒副作用包括脱发、疲劳、恶心和腹泻等，应严格遵循《指南》推荐治疗方案与剂量，建议首次每日口服160 mg并持续14 d的疗程。

2.3

全科医学的介入

根据《指南》更新的诊断治疗内容，全科医生可对结肠癌患者的诊治提供综合性服务，在整个治疗过程中提供持续的关怀和支持。特别是在结肠癌预后中，全科医生需密切监测患者的身体状况和癌症复发迹象，及时发现并处理复发或转移，提高患者生存率。在术后随访中，全科医生负责监测患者的恢复情况，并提供必要的支持和干预措施，如调整健康生活方式、管理术后并发症以及提供心理支持和姑息治疗，帮助患者理解治疗过程，增强患者对治疗的依从性。同时，全科医生能够为患者提供必要的社会资源和支持网络，如癌症支持团体与慈善机构等，帮助患者获得更广泛的支持。全科医学的以上作用共同构成了对结肠癌患者全面关怀的框架，可帮助改善患者预后。

03 结肠癌预后

早期合理的治疗方案以及术后的监测和管理是改善预后的关键。《指南》提出健康的生活方式有助于结肠癌的预后。患者可选择定期锻炼、选择新鲜水果蔬菜以及控制红肉和加工肉的摄入。定量体育锻炼能促进白介素（IL）-6释放到血液中，帮助修复受损细胞的DNA，从而降低罹患肠癌的风险。有研究表明，在一项对结直肠癌Ⅰ~Ⅲ期患者术后进行饮食干预的随机对照试验中，干预组患者的增长体重与脂肪量均低于对照组，健康饮食更有利于结直肠癌幸存者的治疗恢复。在我国，中医针灸推拿和中草药的作用也不可忽视，通过刺激特定的穴位调节身体的气血流动和内在平衡，可提高结肠癌患者的术后生活质量。有研究表明，通过对40例根治性手术后的Ⅰ~Ⅲ期结肠癌幸存者进行中医联合团体心理治疗干预，能有效调节患者脑肠轴向的肠道菌群。中医药可以与西医治疗手段相结合，形成综合治疗方案，减少西医治疗的不良反应，以提高治疗效果和改善预后。同时，可促进相关科研单位进行相关临床试验，提高结肠癌临床综合治疗效果。

小 结

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