Cancer Cell | 淋巴瘤加速T细胞和组织的衰老

摘要：衰老会显著增加患癌风险，并对免疫系统的功能和组成产生深远影响，导致对慢性及急性感染的免疫应答能力下降，并易引发自身免疫性疾病。尽管衰老与癌症对免疫系统具有重大影响，但两者对免疫细胞命运和功能的协同效应尚不明确。

撰文|一只鱼

衰老会显著增加患癌风险，并对免疫系统的功能和组成产生深远影响，导致对慢性及急性感染的免疫应答能力下降，并易引发自身免疫性疾病。尽管衰老与癌症对免疫系统具有重大影响，但两者对免疫细胞命运和功能的协同效应尚不明确。

近日，来自美国莫菲特癌症中心研究所的 John L. Cleveland 研究团队在 C ancer Cell 上发表题为 Lymphoma accelerates T cell and tissue aging 的文章，发现淋巴瘤可引发年轻T细胞迅速出现类似于老年T细胞中表现的转录特征、表观遗传特征和衰老特征，以及炎症反应、蛋白质稳态和铁稳态等与衰老相关的改变，且在淋巴瘤患者其他组织中也会出现这些变化。

研究人员首先将Eμ-Myc淋巴瘤细胞移植至6-12周龄（相当于人类约16岁）或78周以上（相当于人类56岁以上）的小鼠体内， 12天后处死小鼠并分析脾免疫细胞，发现虽然淋巴瘤在年轻和老年小鼠中均诱发脾肿大，但老年荷瘤小鼠的脾细胞数量显著降低。老年小鼠脾脏中淋巴瘤细胞数量也减少。淋巴瘤导致年轻T细胞显著减少，然而老年CD4 ⁺ 和CD8 ⁺ T细胞数量在荷瘤状态下保持不变，并且老年对照组与荷瘤小鼠的正常B细胞和NK细胞数量相近，而年轻荷瘤小鼠这些细胞显著减少，表明衰老保护免疫细胞免受淋巴瘤诱导的细胞数量减少。淋巴瘤显著促进年轻小鼠CD4⁺T细胞的表型变化，而老年荷瘤小鼠CD4⁺T细胞无显著变化。此外，老年CD4 ⁺ T细胞在CD39、CD69、KLRG1和PD-1表达上无变化，而年轻荷瘤小鼠这些标志物显著上调，淋巴瘤诱导年轻CD4 ⁺ T细胞中TBET、TOX和FOXP3转录因子表达显著增加，但老年T细胞无此变化，年轻荷瘤小鼠的NK细胞成熟受损，但老年小鼠 NK细胞则未受淋巴瘤显著影响。

为了研究是否是老年T细胞导致淋巴瘤负荷减轻，他们分离年轻与老年CD45.2 ⁺ 小鼠的T细胞，过继转移至经亚致死剂量照射的年轻CD45.1 ⁺ 小鼠体内，随后移植 Eμ-Myc淋巴瘤，发现衰老的T细胞对淋巴瘤诱导的表型变化具有内在抗性。接下来为了研究 B细胞淋巴瘤对免疫细胞的年龄依赖性影响，他们分别从健康对照和荷瘤的年轻与老年小鼠中分离T细胞和NK细胞进行scRNA-seq ，发现年轻荷瘤小鼠的T细胞分布与老年T细胞存在显著重叠，而老年荷瘤小鼠的T细胞未显示明显群体偏移，因此，淋巴瘤驱动年轻T细胞向衰老状态转化。接下来他们对 T细胞进行ATAC-seq分析，发现年轻荷瘤小鼠CD4 ⁺ T细胞的开放染色质区域（OCR）变化最显著的通路是血红素代谢。并且淋巴瘤促进CD4 ⁺ 和CD8 ⁺ T细胞的胞内铁积累，该效应与年龄无关。接下来他们检测了人类T细胞的铁含量，发现老年（≥65岁）健康供体（HD）T细胞较年轻（≤37岁）HD T细胞胞内Fe² ⁺ 水平升高，并且在年轻的复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R /R LBCL ）患者中，多数患者的CD4 ⁺ T细胞较年轻HD T细胞胞内Fe² ⁺ 水平升高。铁死亡负调控因子Aifm2和Gpx4在活化老年T细胞中显著增加，在柠檬酸铁铵（FAC）存在情况下活化的人CD4 ⁺ 和CD8 ⁺ T细胞活力在老年T细胞中显著高于年轻T细胞，表明衰老促进小鼠和人类T细胞的铁耐受性。因此，衰老和B细胞淋巴瘤通过血红素和铁通路的表观遗传及转录改变促进T细胞胞内铁积累；活化年轻T细胞铁增加导致淋巴瘤引发的细胞数量减少；铁水平升高以年龄依赖性方式促进T细胞存活。淋巴瘤促进主动脉、肾脏和大肠的衰老，此外，衰老相关基因表达在年轻荷瘤小鼠的 CD4 ⁺ T细胞中富集，特别是在疾病晚期。最后他们构建了表达白喉毒素受体（DTR）的Eμ-Myc淋巴瘤模型，通过白喉毒素处理可实现肿瘤选择性清除，发现淋巴瘤引发的部分衰老相关表型是固定不可逆的，如 T细胞数量、高胞内铁水平、低ER生物量、 CD4 ⁺ T细胞的高TNFα产生水平；而另一些是可逆的，如脾细胞数量， CD8 ⁺ T细胞的 TNFα产生水平、 CD4 ⁺ T细胞的 IFNγ 产生水平等。