“1+1＞2”新范式：PARP抑制剂与ARP抑制剂联用为mCRPC带来生存突破

摘要：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌终末期，其一线治疗策略的创新始终是泌尿肿瘤领域的研究焦点。随着对肿瘤分子机制的深度解析，以雄激素受体通路（ARP）抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂为代表的靶向治疗取得突破性进展。在2025年欧洲泌

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌终末期，其一线治疗策略的创新始终是泌尿肿瘤领域的研究焦点。随着对肿瘤分子机制的深度解析，以雄激素受体通路（ARP）抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂为代表的靶向治疗取得突破性进展。在2025年欧洲泌尿外科学会（EAU）年会首日，一场以“PARP抑制剂+ARP抑制剂联合疗法：重塑mCRPC治疗格局与生存获益”为主题的讨论会引发参会者高度关注。三位国际权威专家讨论了该联合方案的协同机制、临床试验数据和真实世界应用。

Alicia Morgans（右）：

哈佛医学院医学副教授，丹娜法伯癌症研究所泌尿生殖肿瘤学家、主任

Stefanie Zschäbitz（中）：

海德堡大学医院和国家肿瘤疾病中心，转化泌尿肿瘤学主任和高级医师

Gero Kramer（左）：

维也纳医科大学泌尿外科，晚期前列腺癌科主任

“联”必循理：PARP抑制剂与ARP抑制剂协同增效

Alicia Morgans在演讲中指出，同源重组修复（HRR）通路缺陷不仅是前列腺癌的驱动因素，还与肿瘤侵袭性及不良预后密切相关，凸显HRR基因检测的临床必要性。她分析了PARP抑制剂和ARP抑制剂联合治疗的作用机制（MOA）和协同应用的理论依据。

II期BRCAAway研究在携带BRCA1/2或ATM HRR突变的mCRPC患者中证明“PARP抑制剂与ARP抑制剂一线联合治疗优于序贯治疗”。TALAPRO-2、MAGNITUDE及PROpel等III期临床试验推动PARP抑制剂联合ARP抑制剂的mCRPC适应症获批。

表1. 三种PARP抑制剂联合ARP抑制剂方案在欧盟、美国和中国大陆的mCRPC获批人群

研究发现，各种PARP抑制剂在“抑制PARP催化活性”和“捕获PARP与DNA损伤位点结合”这两方面的能力存在不同，其中多项研究证实了PARP抑制剂他拉唑帕利在这两方面的优势[1-3]。随着III期TALAPRO-2最终生存数据在2025 ASCO GU会议发布，他拉唑帕利联合雄激素受体抑制剂恩扎卢胺作为mCRPC一线治疗的临床价值进一步被证实。

合璧破茧：PARP抑制剂与ARP抑制剂组合突破OS瓶颈

讲者Stefanie Zschäbitz通过跨研究间接比较，解析TALAPRO-2与PROpel两项Ⅲ期研究的试验设计及rPFS、总生存（OS）和安全性等多维度数据，揭示他拉唑帕利联合恩扎卢胺一线治疗mCRPC的独特优势。

表2. PROpel试验和TALAPRO-2试验的研究设计

TALAPRO-2研究结果（数据截至2024年9月3日）[7]显示，他拉唑帕利+恩扎卢胺组的中位rPFS达33.1个月，较安慰剂+恩扎卢胺组（19.5个月）绝对延长13.6个月（HR=0.667），在全人群层面实现rPFS显著改善，提示这种联合方案在未筛选mCRPC患者中的广泛治疗潜力。

TALAPRO-2总生存（OS）分析显示，他拉唑帕利+恩扎卢胺方案展现出广谱获益特征：不仅在HRR基因突变（含BRCA突变）mCRPC患者中观察到OS延长，在未筛选人群（中位OS：45.8个月 vs. 37.0个月，HR=0.796）、非HRR缺陷型（46.6个月 vs. 37.4个月，HR=0.782）和非BRCA突变（48.4个月 vs. 37.1个月，HR=0.749）患者中均呈现一致的OS获益趋势。这是首次在III期试验中证实PARP抑制剂+ARP抑制剂对非生物标志物筛选的mCRPC患者的OS改善效应。

讲者Gero Kramer系统对比了7项mCRPC一线治疗III期试验的OS数据（TALAPRO-2、PEACE-3和PROpel等）：在未筛选人群中，TALAPRO-2联合治疗组较对照组OS延长8.8个月，为当前最大获益幅度。

表3. 未筛选mCRPC患者一线治疗III期试验OS数据[4-10]

TALAPRO-2研究结果显示他拉唑帕利+恩扎卢胺安全性可控，尽管剂量减少或停药事件存在，但此类患者的rPFS与未调整剂量患者无显著差异，印证治疗调整未削弱临床获益；3/4级血液学治疗相关不良事件（TEAE）集中发生于他拉唑帕利治疗的前6个月，提示需强化早期血液学监测。此外，联合治疗组的总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）彻底恶化的中位时间较对照组实现7.4个月绝对延长（41.5 vs. 34.1个月；HR=0.878），体现联合方案在患者报告结局（PRO）方面表现更佳。

以“例”鉴真：PARP抑制剂联合ARP抑制剂的真实世界应用和患者管理

病例1

Alicia Morgans介绍了一则伴有肝转移的mCRPC病例。患者有高血压病史，发生PALB2突变，经他拉唑帕利+恩扎卢胺治疗6个月后，PSA降至不可检测水平（≤0.04 ng/mL），治疗耐受性良好；尽管出现贫血（Hgb 8.9 g/dL），经口服及静脉补铁管理后，血红蛋白稳定于11.5 g/dL。

病例2

Stefanie Zschäbitz分享了一则同步转移性前列腺癌患者的治疗情况。患者无HRR突变但存在MLL2突变，经他拉唑帕利+恩扎卢胺治疗后，PSA将至

病例3

Gero Kramer带来一则非HRR缺陷型mCRPC病例。患者存在多发骨转移，经他拉唑帕利+恩扎卢胺治疗后，PSA从2591 ng/mL降至76 ng/mL，疼痛评分（VAS）从8分降至0分，且PARPi-PET-CT显示PARP表达消失。患者得到良好的并发症（高血压）管理和个体化支持（如镇痛、阻力训练）。

三则病例显示，他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗使mCRPC患者实现PSA下降、症状显著改善及影像学应答。安全性方面，主要副作用（如贫血、药物相互作用）可通过主动监测、剂量调整和支持治疗（例如输注红细胞）有效管理，证实该联合策略兼具良好疗效与可靠的安全性。

继往开来：确立mCRPC治疗新范式，布局mCSPC启新章

Alicia Morgans总结指出，PARP抑制剂联合ARP抑制剂已成为mCRPC的标准治疗新范式。在未筛选基因状态的mCRPC患者一线治疗中，TALAPRO-2是首个实现OS显著获益的PARP抑制剂联合ARP抑制剂治疗III期研究，带来生存时间新突破，为扩大适应症人群提供了关键循证证据。

多项研究正在探索将这种联合方案前移到更早期的mCSPC治疗中：TALAPRO-3和AMPLITUDE聚焦HRR缺陷型mCSPC，EvoPAR-PR01覆盖mCSPC全人群，均以rPFS为主要终点，希望这些研究能以高水平循证证据链助力mCSPC到mCRPC的全程精准治疗格局。

参考文献

1.Murai J et al. Mol Cancer Ther,2014;13(2):433-443

2.Murai J et al.Cancer Res.2012:72(21):5588-5599

3.Gopal AA, et al, Cell Chem Bio.2024;31(7):1373-1382.e10.

4.Agarwal N, et al. Presented at ASCO GU 2025. Oral Presentation LBA18.

5.Gillessen S. ESMO 2024. Abstract LBA1.

6.Saad F, et al. Lancet Oncol. 2023;24(10):1094-1108.

7.Armstrong AJ, et al. Eur Urol. 2020;78(3):347-357.