摘要：他莫昔芬是首个获批用于治疗雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的内分泌药物，它也被用于高风险乳腺癌患者的预防。直到今天，他莫昔芬仍然是部分ER阳性患者的内分泌治疗的标准用药。

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他莫昔芬是首个获批用于治疗雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的内分泌药物，它也被用于高风险乳腺癌患者的预防。直到今天，他莫昔芬仍然是部分ER阳性患者的内分泌治疗的标准用药。

但他莫昔芬的临床应用还有一片阴云——他莫昔芬的使用与子宫癌（UC）风险增加有关，根据临床试验和大型观察性研究数据，乳腺癌患者使用他莫昔芬治疗2-5年内，子宫癌风险增加2-7倍；用药时间达到10年，这一风险还会进一步翻倍。

为什么抗癌药他莫昔芬反而会增加另外一种癌症的风险呢？

近期，《自然·遗传学》杂志发表了来自博德研究所、以色列理工学院、阿姆斯特丹癌症研究所联合团队的论文，研究者们对他莫昔芬相关子宫癌样本进行了全基因组测序，意外地发现，其PIK3CA突变携带率竟是较一般子宫癌更低的。

进一步分析发现，他莫昔芬会激活子宫组织PI3K信号通路，促进了癌症的发生。而这一机制也一定程度上抵消了PIK3CA突变带来的生存优势，所以他莫昔芬相关子宫癌中PIK3CA突变比例并不高。

他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，它在乳腺组织中与雌激素受体结合，阻止内源性雌激素与其结合；但在子宫内膜、骨骼等组织中，他莫昔芬也会表现为激动剂。有研究结果显示，他莫昔芬在子宫组织中表现出促增殖的作用，另有报道指出他莫昔芬在实验动物中有诱变作用。

研究者对21例他莫昔芬相关子宫癌进行了全外显子组测序，并与其他新发子宫癌队列和癌症基因组数据库进行了对比。令人意外的是，他莫昔芬在临床中并未表现出直接的致突变或基因组不稳定性，未见突变负荷增加，也没有发现他莫昔芬特异性的突变特征。

相反，相较一般新发子宫癌，他莫昔芬相关子宫癌中，PI3K通路突变频率显著降低，PIK3CA（14% vs 48%）和PIK3R1（0% vs 31%）突变显著减少。在多个队列中进行验证，都观察到了他莫昔芬相关子宫癌PIK3CA突变频率的降低。

研究者在卵巢切除模拟绝经的小鼠中开展了实验，结果显示他莫昔芬可显著增强子宫内膜增殖，效果大于雌二醇。RNA测序结果可见PI3K通路的显著上调，添加抑制剂alpelisib则可抵消这一改变。

进一步分析显示，他莫昔芬通过ER→IFG1R→PI3K→AKT→mTOR激活细胞增殖，表现出了潜在的致癌风险。

也就是说，他莫昔芬通过非突变机制激活了PI3K通路，从而影响子宫上皮细胞的癌变进程，这一定程度上替代了PIK3CA突变的效应。对他莫昔芬相关子宫癌中PI3K驱动事件的分析结果显示，他莫昔芬并不阻止PIK3CA突变的发生，但在他莫昔芬激活PI3K通路的背景下，PIK3CA突变克隆不再具有显著的选择优势，这可能是他莫昔芬相关子宫癌中PIK3CA突变频率较低的原因。

除了alpelisib，也有研究指出二甲双胍可以抑制他莫昔芬诱导的子宫内膜增殖。研究者认为，非突变选择性PI3K抑制剂或许可被用于治疗和预防他莫昔芬相关子宫癌。

参考资料：

[1]Kübler, K., Nardone, A., Anand, S. et al. Tamoxifen induces PI3K activation in uterine cancer. Nat Genet (2025). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02308-w

本文作者丨代丝雨

来源：奇点网