摘要：在精准治疗的浪潮中，EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期不断延长，但软脑膜转移这一“隐匿角落”却始终是难以攻克的堡垒。传统治疗手段在面对软脑膜转移时往往“力不从心”，患者预后极差。针对这一临床挑战，首都医科大学附属北京天坛医院李晓燕教授团队开
在精准治疗的浪潮中，EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期不断延长，但软脑膜转移这一“隐匿角落”却始终是难以攻克的堡垒。传统治疗手段在面对软脑膜转移时往往“力不从心”，患者预后极差。针对这一临床挑战，首都医科大学附属北京天坛医院李晓燕教授团队开展了一项前瞻性研究，探索了伏美替尼160mg联合培美曲塞鞘内化疗用于软脑膜转移的EGFR突变晚期NSCLC，为软脑膜转移患者实现更长生存带来了新机遇。该研究结果入选2025年欧洲肺癌大会（ELCC）壁报展示，值此之际，医脉通特邀李晓燕教授对本次公布的数据进行解读，并分享研究背后的深刻思考。
高剂量伏美替尼+鞘内化疗，抗击软脑膜转移的
特殊武器
软脑膜转移（LM）是指恶性肿瘤细胞向脑脊液（CSF）扩散，是一种具有高死亡率的毁灭性并发症。总体而言，大约3%-4%的NSCLC患者会发生LM，其中EGFR突变患者的LM发生率可达9%，尤其在第三代EGFR-TKI耐药的患者中更容易发生[1]。该疾病进展快、病情重、预后极差，由于血脑屏障的存在，传统化疗药物往往很难对脑膜转移病灶产生疗效，患者中位生存期约为3个月，迫切需求新的治疗策略来打破僵局[2]如何在精准治疗的框架下，为EGFR突变晚期NSCLC LM患者寻找到有效的治疗途径？带着这个亟待解决的难题，李晓燕教授团队开展了一项前瞻性研究（FAITH, ChiCTR2300071395），其队列4旨在评估伏美替尼（160 mg qd）联合培美曲塞鞘内化疗（40 mg q3w）用于难治性EGFR突变晚期NSCLC LM患者的疗效和安全性。主要终点是中位颅内无进展生存期（PFS），次要终点包括PFS、根据RANO标准的LM缓解率、中位总生存期（OS）和安全性。该队列共纳入2023年4月至2024年11月在北京天坛医院经CSF细胞学诊断为LM的57例EGFR突变晚期NSCLC患者，其中40例纳入本次分析。患者中位年龄为60.5岁（范围：38-72岁），52.5%的患者ECOG PS≥2，80%的患者接受过全身治疗，65%的患者既往接受过第三代EGFR-TKI，患者基线情况较差[3]。本次分析的结果显示，中位随访9.2个月（范围：2-19.6）时，中位PFS为10.2个月（95%CI 7.93-12.30），中位OS为15.4个月（95%CI 10.41-20.39）。在颅脑疗效方面，患者的中位颅内PFS未达到，14%的患者观察到LM缓解，89%的患者观察到LM缓解和疾病稳定。在安全性方面，伏美替尼联合培美曲塞鞘内化疗最常见的TRAE是腹泻（17.5%）和皮疹（15%），仅2例（5%）患者发生3级及以上治疗相关不良事件（TRAE），未发现导致治疗中断的TRAE发生，整体安全性和耐受性良好[3]。该研究显示，即使纳入极高比例的既往经治患者，伏美替尼160 mg联合培美曲塞鞘内化疗在EGFR突变晚期NSCLC LM患者中依然能显示出令人鼓舞的疗效和生存结果，为难治性EGFR突变晚期NSCLC LM患者提供了一种安全可行的治疗策略。图1. 研究者评估的PFS、OS以及颅内PFS
颅内局部强化+全身系统控制，造就高效安全的
协同之道
LM的难治性源于血脑屏障对药物的阻隔，而鞘内注射培美曲塞可直接将药物递送至脑脊液，精准打击脑膜转移病灶，目前已有多项研究表明鞘内注射培美曲塞对肺癌LM患者安全可靠[2,4]。然而，单纯鞘内化疗无法控制颅外原发病灶及远端转移，是否存在一种药物，不仅能够有效控制EGFR突变晚期NSCLC患者的全身病灶，还可协同鞘内化疗增强LM抗肿瘤作用？在这种极具挑战性的临床需求下，第三代EGFR-TKI伏美替尼的治疗价值凸显。伏美替尼独特的“三氟乙氧基吡啶”分子结构赋予其优秀的全身病灶控制能力和强效穿透血脑屏障能力，且治疗窗宽、安全性更佳[5]。对于EGFR突变晚期NSCLC患者，FURLONG研究已证实伏美替尼一线治疗的全身疗效和颅内疗效在同类EGFR-TKI中独树一帜[6,7]。在既往剂量爬坡研究中，伏美替尼使用剂量直到240 mg均未出现剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量，为患者的安全保驾护航[5]。这种出色的安全性优势使伏美替尼在临床应用上存在加量空间，加量后或可确保其在脑脊液和脑内有更高的药物浓度，提高颅内疗效，且不增加安全性风险，即“加量加效不增毒”。已有真实世界研究发现，伏美替尼240 mg单药在高度异质性和复杂性的EGFR突变晚期NSCLC LM患者中显示出良好的治疗前景[8]。基于对伏美替尼药代动力学和临床应用的深入理解，本研究前瞻性将鞘内化疗与伏美替尼160mg联合：伏美替尼可强效抑制EGFR信号通路，阻断全身范围内肿瘤细胞增殖，且可穿透血脑屏障，双倍剂量使其入脑浓度更高，发挥更强的CNS抗肿瘤作用；而鞘内注射培美曲塞直接干扰颅内肿瘤DNA/RNA合成，在脑膜转移病灶中与伏美替尼形成多维打击。二者联合可覆盖颅内外病灶，形成“颅内局部强化+全身系统控制”的双重抗肿瘤效应，有效阻挡肿瘤细胞的入侵。同时，得益于伏美替尼出色的安全性谱，即使剂量增加并联合鞘内化疗，也未给患者带来额外的安全性负担，这不仅减轻了患者的痛苦，也为治疗的持续性提供了有力保障。
全覆盖全获益！伏美替尼全面布控EGFR突变谱系及其脑膜转移病灶
随着EGFR精准领域的快速发展，越来越多的罕见突变被发现并逐渐进入临床视野。MD安德森癌症中心将EGFR激酶域突变细分为经典样突变、T790M样突变、PACC和ex20ins四个亚类[9]。在这种分布下，伏美替尼能够精准覆盖EGFR全亚类突变人群，通过针对不同EGFR亚型应用不同的药物剂量，已在既往研究中显示出了显著的疾病控制和生存获益[6,10-12]。这种独特的临床特性为更多EGFR突变亚型LM患者的治疗提供了新的契机，为未来的研究提供了无限可能。2024年ASCO大会上，伏美替尼160 mg联合ommaya囊脑室内化疗在治疗难度更大的EGFR ex20ins突变患者中再次展现了对脑膜转移灶的优异疗效[13]。在今年的ELCC大会上，伏美替尼160 mg联合鞘内化疗继续凸显出对于EGFR罕见突变晚期NSCLC合并LM的广阔应用前景[14]。这些临床探索不仅印证了伏美替尼应对复杂突变的潜力，更彰显出对于脑膜转移灶的强效控制能力，进一步拓宽了临床应用场景。在与死神的“赛跑”中，我们从未停止脚步。双倍剂量伏美替尼联合鞘内化疗的突破，不仅为EGFR突变LM患者带来了生存曙光，更揭示了精准医学时代下“高效低毒”治疗策略的设计逻辑：通过药理特性优化、多机制协同及个体化剂量探索，实现疗效与安全性的双重飞跃。未来，随着分子分型与治疗技术的进步，这一模式或将成为难治性LM治疗的标杆，为更多患者铺就长生存之路。
专家简介
李晓燕 教授
肿瘤学博士 主任医师 教授 博士研究生导师
北京天坛医院肿瘤中心副主任，支部书记；肿瘤内科负责人
国家卫健委人口文化发展中心国民健康知识普及推进项目专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 委员
中国脑转移瘤多学科诊疗协作组 副组长
北京整合医学学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会 主任委员
北京科创医学发展基金会肺癌专业委员会 副主任委员
北京肿瘤防治协会肿瘤青年委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青委会内科学组 组长
北京肿瘤学会肺癌专业委员会 常委
国家自然科学基金评审专家
负责国家自然科学基金、北京市自然科学基金、市教
委-市自然联合重点项目、首都临床特色应用研究等多项课题
参考文献：
1. Mills MN, Uno A, Li P, et al. Clinical Outcomes of Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Leptomeningeal Disease Following Receipt of EGFR-Targeted Therapy, Immune-Checkpoint Blockade, Intrathecal Chemotherapy, or Radiation Therapy Alone. Clin Lung Cancer. 2024 Jul;25(5):417-423.e1.
2. Li L, Huang Z, Chen Y, et al. Intrathecal pemetrexed improves survival outcomes in previously treated EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with leptomeningeal metastases. Heliyon. 2024 Dec 7;10(24):e40703.
3. Xiaoyan Li, et al. Efficacy and Safety of Firmonertinib 160mg Combined with Intrathecal Injection Pemetrexed in NSCLC Patients with EGFR Mutations and Leptomeningeal Metastases. 2025 ELCC. Abstract 54P.
4. Fan C, Jiang Z, Teng C, et al. Efficacy and safety of intrathecal pemetrexed for TKI-failed leptomeningeal metastases from EGFR+ NSCLC: an expanded, single-arm, phase II clinical trial. ESMO Open. 2024 Apr;9(4):102384.
5. Shi Y, Zhang S, Hu X, et al. Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation. J Thorac Oncol. 2020 Jun;15(6):1015-1026.
6. Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022 Nov;10(11):1019-1028.
7. Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Central Nervous System Efficacy of Furmonertinib (AST2818) Versus Gefitinib as First-Line Treatment for EGFR-Mutated NSCLC: Results From the FURLONG Study. J Thorac Oncol. 2022 Nov;17(11):1297-1305.
8. Chen H, Yang S, Wang L, et al. High-Dose Furmonertinib in Patients With EGFR-Mutated NSCLC and Leptomeningeal Metastases: A Prospective Real-World Study. J Thorac Oncol. 2024 Sep 10:S1556-0864(24)02269-X.
9. Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. 2021 Sep;597(7878):732-737.
10. Shi Y, Hu X, Zhang S, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. 2021 Aug;9(8):829-839.
11. Han B, Zhou C, Zheng W, et al. A phase 1b study of furmonertinib, an oral, brain penetrant, selective EGFR inhibitor, in patients with advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions. 2023 WCLC. OA03.04
12. Jie Wang, et al. FURTHER Trial: A Global Study of Firmonertinib at Two Dose Levels in TKI-Naive, Advanced NSCLC with EGFR PACC Mutations. 2024 WCLC. OA04.07
13. Shencun Fang, Hehui Fang, Ting Xu, et al. High-dose furmonertinib in combination with intraventricular chemotherapy for EGFR exon 20 insertion mutated lung adenocarcinoma with leptomeningeal metastasis. 2024 ASCO Annual Meeting. Volume 42, Number 16_suppl
14. Shen Cun Fang, et al. A real-world study of furmonertinib in uncommon EGFR mutated non-small cell lung cancer with central nervous system metastasis. 2025 ELCC. Abstract 64P.
编辑：Ari
审校：Ari
排版：Yian
执行：Squid
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