陈恩强教授：终末期肝病合并侵袭性真菌感染患者的管理

摘要：2025年9月4日-6日，“中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议暨2025年中华医学会感染病学分会及肝病学分会年会”在山东青岛盛大召开！国内外肝病领域著名专家学者齐聚一堂，就目前感染性疾病、病毒性肝炎及肝病研究的最新进展及热点问题进行学术报告，并开展专

医脉通整理报道，感谢陈恩强教授审核指导

2025年9月4日-6日，“中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议暨2025年中华医学会感染病学分会及肝病学分会年会”在山东青岛盛大召开！国内外肝病领域著名专家学者齐聚一堂，就目前感染性疾病、病毒性肝炎及肝病研究的最新进展及热点问题进行学术报告，并开展专题研讨，全方位展现学科领域的最新成就和发展趋势。

会议期间，四川大学华西医院陈恩强教授围绕“终末期肝病合并侵袭性真菌感染患者的管理”这一主题进行了精彩演讲，医脉通对主要内容进行整理，以飨读者。

一、终末期肝病患者合并侵袭性真菌感染（IFD）亟需更多临床关注

我国肝脏疾病负担沉重，其中重症肝病患者罹患IFD的风险较高，多种因素均可能导致IFD风险增加（图1）。

图1 导致终末期肝病患者IFD风险增加的因素

全球范围综合估算肝硬化患者IFD总体发生率为9.5%，然而不同国家/地区研究数据差异较大，中国肝硬化患者IFD发生率高达21.6%。大型系统回顾与Meta分析研究提示，不同感染部位的真菌病原学特征存在较大差异，IFD在重症肝病患者中最常见的感染部位为肺部，最常见的致病真菌为念珠菌属和曲霉属。

终末期肝病患者合并IFD整体预后较差，极易导致多种器官功能衰竭发展为重症或死亡：

•印度一项单中心、回顾性临床研究显示，IFD显著增加慢加急性肝衰竭（ACLF）患者5.227倍的死亡风险（OR=6.227），院内死亡率显著高于不合并IFD患者，中位存活时间显著更短。

•一项旨在评估侵袭性念珠菌病（IC）对肝硬化患者临床结局影响的系统评价与Meta分析结果显示，肝硬化合并IC患者的病死率为54.7%，其中住院ACLF患者、入住ICU患者及多部位感染患者死亡风险更高。与合并细菌感染的肝硬化患者相比，合并IC的患者死亡风险增加2.2-2.8倍；与未合并任何感染的患者相比，合并IC患者死亡风险增加7.5倍。

•另一项旨在评估侵袭性曲霉病（IA）对肝硬化患者临床结局影响的系统评价与Meta分析结果显示，肝硬化合并IA的病死率高达81.8%。与未合并IA的肝硬化患者相比，合并IA患者的死亡风险为8.90；合并IA的ACLF患者死亡风险为22.48；合并IA的入住ICU患者死亡风险为36.35。

•一项大型、多中心肝硬化住院患者队列研究显示，与不合并真菌感染的肝硬化患者相比，合并真菌感染患者住院时间更长，急性肾损伤事件及各种器官衰竭发生率、ICU入住率等显著更高。

二、早期识别及准确诊断IFD是疾病管理成败的关键

重症肝病患者的IFD临床表现多不典型，缺乏特异性，易被肝脏本身疾病掩盖，导致漏诊和误诊。早期识别极高危人群、警惕IFD的各种临床征兆，同时选择恰当的真菌微生物学诊断方法可一定程度降低漏诊和误诊。

1.重症肝病患者是IFD的高危人群

所有重症肝病患者均为IFD高危人群，合并下列情况为极高危人群：①合并营养不良、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、免疫缺陷及肾功能不全接受肾替代治疗；②使用糖皮质激素等免疫抑制剂、广谱抗菌药物；③入住ICU；④接受侵入性诊疗操作。

当出现下列情况时应高度警惕IFD的可能性：①不明原因发热，尤其是使用广谱抗菌素治疗期间体温控制后复升，或使用广谱抗菌素治疗48～72h无效时；②口腔黏膜出现典型的真菌感染表现伴全身感染症状；③外周血白细胞及中性粒细胞比例升高，使用广谱抗菌素治疗无效；④合并肝硬化腹水患者虽经过积极治疗病情迁延或加重；⑤影像学有典型的IFD表现，如晕征、空气新月征，或快速进展的肺实变及肺浸润性改变而抗菌素治疗无效；⑥临床存在感染表现同时合并血及无菌体液G试验及GM试验阳性且动态升高。

2.选择合适的检测方法是减少漏诊、误诊的关键

表1 常用真菌微生物学检测方法的优缺点

G试验、GM试验联合CT、NGS等对早期、准确诊断IFD具有一定价值：

•印度一项单中心、回顾性临床研究显示，G试验诊断ACLF患者的IFD灵敏度高达97.4%；ACLF合并IFD患者的（1,3）-β-D葡聚糖（BDG）阳性率及BDG水平显著高于不合并IFD的ACLF患者。

•一项回顾性嵌套病例对照研究显示，与单纯GM试验相比，GM试验联合CT诊断侵袭性肺曲霉病的灵敏度、特异度、准确度及AUC明显提高，诊断性能更佳。

•中国一项旨在评估NGS对于诊断中枢神经系统真菌感染实用性的临床研究结果显示，NGS有助于IFD的早期准确诊断（表2）。

表2 五位临床可疑中枢神经系统真菌感染肝移植患者的临床特征及真菌检测结果

三、合理使用抗真菌药物是改善患者预后的重要保障

1.疗效及安全性是选择抗真菌药物的重要考量因素

重症肝病患者抗真菌治疗药物选择，既要考虑真菌菌种、感染部位、严重程度，也要兼顾肝脏等重要脏器功能状态。

（1）疗效

棘白菌素、唑类、多烯类均是治疗IC和IA的指南推荐用药，然而近年来念珠菌对唑类及棘白菌素的耐药性有上升趋势。常见念珠菌和曲霉对两性霉素B均具有较高敏感性。两性霉素B脂质体治疗相关感染疗效显著，是治疗重症肝病合并IFD的潜在优势药物：

•基于5项高质量临床研究的系统评价结果显示，两性霉素B一线治疗IC的疗效与棘白菌素、伏立康唑无显著差异。

•一项旨在比较传统两性霉素B与两性霉素B脂质制剂疗效和安全性的Meta分析显示，传统两性霉素B与两性霉素B脂质制剂的疗效虽未显示出统计学差异，但两性霉素B脂质制剂疗效具有更优的潜在趋势。

•一项双盲、随机、对照临床研究显示，两性霉素B脂质体一线治疗侵袭性霉菌感染疗效显著。107位侵袭性霉菌感染患者接受两性霉素B脂质体3mg/kg/d治疗，治疗结束末50%患者获得良好应答，12周存活率高达72%。

（2）安全性

本身存在肝脏基础疾病的患者对抗真菌药物的相关肝损伤耐受性较正常人群更差，此外肝功能状态也会对经过肝脏代谢药物的药物相互作用产生影响，因此存在肝脏基础疾病的IFD患者更应关注抗真菌药物的安全性。然而，抗真菌药物大型RCT研究多将肝功能异常患者排除在外。大部分药物缺乏重度肝功能不全患者数据或需要剂量调整。

表3 各抗真菌药物说明书中对肝功能不全患者的使用建议

与棘白菌素和唑类药物相比，两性霉素B的肝脏毒性较低，潜在药物相互作用较少。一项观察性对照研究显示，在重度肝功能不全患者中，两性霉素B脂质体组患者的肝毒性事件发生率明显低于伏立康唑组患者；一项系统评价与Meta分析研究显示，与传统两性霉素B相比，两性霉素B脂质制剂的肾毒性、发热、寒战及呕吐事件发生风险显著更低。

2.正确处理药物性肝损伤是抗真菌治疗安全进行的保障