摘要：又一项针对自免炎症的单抗三期临床成功了。赛诺菲今日宣布消息，其靶向OX40L（OX40配体）的全人源非T细胞耗竭性单克隆抗体——Amlitelimab针对特异性皮炎的三期临床获得成功。这是继安进OX40单抗成功后又第二个在自免领域获得成功的OX40靶点药物。
又一项针对自免炎症的单抗三期临床成功了。赛诺菲今日宣布消息，其靶向OX40L（OX40配体）的全人源非T细胞耗竭性单克隆抗体——Amlitelimab针对特异性皮炎的三期临床获得成功。这是继安进OX40单抗成功后又第二个在自免领域获得成功的OX40靶点药物。
那么现在问题来了，既然明明三期临床成功了，为什么赛诺菲的股价在盘前还会迎来暴跌？恐怕问题没有这么简单。
这场特异性皮炎市场的厮杀，恐怕还没这么快见分晓。
01
Amlitelimab本身与特异性皮炎市场
特应性皮炎 (AD) 是一种复发性、慢性、非感染性炎症性皮肤病，其特征是皮肤持续瘙痒。其临床表现多样，发病机制涉及无数相互重叠的因素，包括表皮基因突变、皮肤屏障功能障碍、免疫紊乱、脂质成分变化和微生物失衡。根据grand view research的咨询报告，2024 年全球特应性皮炎药物市场规模估计为176.4亿美元，预计到2030年将达到298.8亿美元，2025年至2030年的复合年增长率为9.02%。此外，毫无疑问的是，主导特异性皮炎的市场是北美市场，2024年北美特应性皮炎药物市场占有45.12%的份额。
且毫无疑问的是，度普利尤单抗目前是特异性皮炎适应症的主导药物，这款靶向IL-4Rα的单抗，是近十年内自免领域销售的神话。2017年上市以来累积销售额约为576.92亿美元（截至2025年H1销售额）。
而似乎我们如果要抢占度普利尤单抗的市场，首先要拿出疗效的硬实力来，那么Amlitelimab该药物临床疗效如何呢？
在临床2b期——STREAM-AD试验当中，其主要疗效终点是EASI从基线到第16周的变化百分比。关键次要疗效终点包括EASI从基线到第24周的变化百分比；第16和第24周的 EASI-75反应的比例。还有IGA评分的变化程度。这里科普一个概念，IGA是评估特应性皮炎严重程度的重要指标，通常分为0-4分：随着分数递增代表皮损严重程度，IGA达到0/1分证明治疗成功。
最后结果方面，最大剂量组即500mg负荷剂量（LD）＋250mg剂量组16周的EASI变化百分比为61.5%，而250mg即两组的第6周EASI变化百分比为56.8%，安慰剂组变化为29.4%。次要终点方面，第16周EASI-75应答者数量普遍都在40%左右，安慰剂组应答者数量为11.4%。最大剂量组下，第16周IGA 0/1应答者数量为22.1%，250mg组为14.1%，而安慰剂组为5.1%。
我们再看三期临床数据。对于美国及美国参考国家，其主要终点为vIGA-AD评分为0或1且较基线评分下降≥2分的患者比例。对于日本及欧盟，除了vGIA-AD评分0或1比例为，还包括EASI-75（EASI改善75分的比例）的比例。
我们这里直接看treatment policy组，即疗效组。在每12周（3个月）给一次药的亚组中，反而疗效更好，vIGA-AD 0/1达到了29.1%，EASI-75达到了50.3%，而安慰剂组分别为10.5%和27.6%。Q4W亚组的vIGA-AD 0/1比例减去安慰剂的比例为16%，而Q12W亚组这个数字为18.6%。EASI-75方面，Q4W亚组减去安慰剂后的数字为19.4%，而Q12W亚组为22.7%。
临床三期大概是这么个情况，但干巴巴的数据或许看着不直观，我们和其它药物的数据进行对比。
02
横向对比
我们横向来对比安进的Rocatinlimab，它的ROCKET-IGNITE临床试验的主要终点和Amlitelimab三期临床类似：1）患者达到经验证的研究者总体评估（vIGA-AD）评分为0（清除）或1（几乎清除）且较基线至少降低2分的比例，2）湿疹面积和严重程度指数评分（EASI）至少降低75%的患者比例。
数据呈现方面：
在第24周，高剂量组42.3%的患者的湿疹面积和严重程度指数评分较基线下降≥75%（EASI-75），与安慰剂组相比差异为29.5%（p ）。在较低剂量组中，36.3%的患者达到了EASI-75，与安慰剂相比差异为23.4%（p ）。
在高剂量组中，23.6%的患者在第24周时达到了经验证的研究者特应性皮炎总体评估 vIGA-AD0/1，且较基线下降≥2分（vIGA-AD 0/1），与安慰剂组相比差异为14.9% (p 。在低剂量组中，19.1%的患者达到了此终点，与安慰剂组相比差异为10.3% (p = 0.002)。
那么比较下来，数据各有千秋，赛诺菲的Amlitelimab在vIGA-AD 0/1这个指标上，减去安慰剂后的疗效更好：18.6% VS 14.9%，而在EASI-75这个指标上，安进的Rocatinlimab效果更好29.5% VS 22.7%。
情况大致如此，如果只看治疗组的话，疗效是各有千秋的状态。但是有一点我们需要注意，那就是安进的药物似乎是整个ITT人群，而赛诺菲的药物我们刚才解说的结果里，只包括有效的治疗人群（treatment policy），但其实ITT人群中分为treatment policy组和Non-responder imputation组，后者的话是在临床试验过程中无应答时，给用了别的药，这部分患者可没有计入我们刚才的结果比较中。因此，二者的厮杀还真不好说谁更强。
但是有一点笔者可以肯定，二者应该都不如度普利尤单抗。关于度普利尤单抗的结果全在这张图里了，SOLO1和SOLO2是两个三期临床，二者设计相同，然后都是三个亚组，分别是安慰剂组，一周一次给药组和两周一次给药组。度普利尤单抗IGA0/1的比例上，减去安慰剂组效应后，比例达到了28%，而EASI075的比例上，减去安慰剂组效应后，达到了36%。
Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis）
那现在看到这个，恐怕赛诺菲的大跌也不奇怪了，毕竟这个数据，确实没有办法和度普利尤单抗去竞争，去争夺市场。不过赛诺菲的Amlitelimab也有它的优势：它能够三个月一次给药，一年仅仅只打四次针，这比度普利尤单抗的便捷性要好很多。
这恐怕也是现在唯一的优势了。OX40这个靶点用在自免上，单抗方面想和IL-4R单抗抢市场，悬。
03
还在努力
现在OX40单抗看起来是有些难打过度普利尤单抗了。但是还有下一代药物在努力。
有一个差异化的点在于开发特异性皮炎药物的过程中需要兼顾瘙痒问题，而著名的瘙痒介质之一是IL-31，它由Th2细胞产生。研究表明，AD患者受损皮肤中IL-31水平升高。此外，IL-31的瘙痒作用已在动物模型上得到证实。Yellow Jersey Therapeutics这家biotech的思路是在IL-4R单抗的基础上进行升级，开发了IL-4R×IL-31双抗。其结构如图所示，IL-31阴断通过影响巨噬细胞和角质细胞防止炎症反应，并通过直接作用于感觉神经来抑制瘙痒，这是阻止皮肤屏障损伤反馈循环的关键因素。
目前，该公司已经被强生以12.5亿美元现金收购。
而国内还有一条值得期待的管线——康诺亚的CM512，CM512是全球首个同时靶向TSLP和IL-13的双特异性抗体，直击AD核心发病机制：阻断TSLP可以抑制Th2型免疫反应，减少IL-4、IL-5等炎症因子释放；中和IL-13可以修复皮肤屏障蛋白（如丝聚蛋白），阻止过敏原渗透；双通路抑制的协同效应使得炎症控制率提升40%，尤其对顽固性头面部皮损效果显著。
当然，还有另外的路线，在OX40的基础上做双抗，典型的是赛诺菲。它的双抗——SAR443726靶向OX40和IL-13两个靶点。不过查阅赛诺菲官网，这条管线好像被赛诺菲移除。目前赛诺菲在AD上做的双抗也是IL-13×TSLP双抗。
结语：至少从目前来看,度普利尤单抗还是一等一的带头大哥，这个地位在单抗时代已经比较难撼动了，接下来就看双抗时代，各自的表演了。
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来源：新浪财经
