摘要：糖尿病心肌病（diabetes cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者的常见并发症之一，是一个独立的不同于其他已知心脏疾病的原发病。DCM早期主要表现为心肌肥大、舒张功能不全，中期会出现心室壁变厚、心肌细胞凋亡及心肌纤维化，后期出现收缩功能不全、心

糖尿病心肌病（diabetes cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者的常见并发症之一，是一个独立的不同于其他已知心脏疾病的原发病。DCM早期主要表现为心肌肥大、舒张功能不全，中期会出现心室壁变厚、心肌细胞凋亡及心肌纤维化，后期出现收缩功能不全、心律失常等症状，严重者可致心力衰竭而引发猝死[1]。糖尿病心肌纤维化（diabetic myocardial fibrosis，DMF）是DCM由中度向重度转变的重要标志，其主要成因包括心肌正常组织结构中的胶原纤维过量沉积，胶原浓度和胶原容积分数显著增加、各型胶原比例失调等[2]，一旦DMF形成，则心肌僵硬度增加、心室收缩与舒张功能减退，进而导致心律不齐或心力衰竭，加剧死亡风险。因此，有效防治DMF对缓解DCM病情，延长DCM治疗契机，提升患者生存质量等均具有重要意义。

DCM及DMF目前尚无特效药，潜在的治疗化学药包括腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）激动剂、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）抑制剂、核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）激动剂等，但临床可用药物品种有限[3]。关于DCM，中医并无直接对应的病症，但“消渴症”为古时中医对糖尿病的认知，与其较为相似，如张仲景云：“厥阴之为病，消渴，气上撞心，心中疼热”；又如巢元方云：“消渴重，心中痛”；可见DCM与古代“消渴兼心痛”或“消渴兼胸痹”等症略似[4]。中医具有“整体治疗、辨证施治”的特点，中药及其方剂为DMF的防治提供了丰富的药物选择，目前较多临床观察及动物或细胞实验证实了中药复方、中成药、中药组分及中药活性成分等具有一定的抗DMF效果[5-7]。本文通过对近20年的中英文相关文献进行综述，为DMF的治疗提供中医药方案。

1 中药复方及中成药治疗DMF作用

中药复方又称中药方剂，是按照“君臣佐使”的配伍理论进行的多种药物的有机组合。复方之妙在于可针对主证及兼证，一方处之，符合“整体治疗”理念。目前，生脉饮/生脉散、炙甘草汤、黄芪桂枝五物汤、加味桃核承气汤、抵当陷胸汤、万金文武汤、抗纤益心方、通络玉液汤、解毒通络方、滋膵通脉饮及糖肾方等复方均表现出抗DMF效果。

中成药是以中药材为原料，在中医药理论指导下，为了预防和治疗疾病，按规定的处方和制剂工艺将其加工成一定剂型的中药制品，具有服用方便、标准化程度高等优势。目前，用于治疗DMF的中成药以胶囊剂为主，包括丹蛭降糖胶囊、蛭龙活血通瘀胶囊、通心络胶囊、心衰康胶囊、参松养心胶囊等，其次为丸剂（如芪参益气滴丸、麝香保心丸）、颗粒剂及注射液（如瓜蒌皮注射液）。

中药复方及中成药是目前中药防治DMF的主要应用形式，但由于DMF所处的病情严重程度不一及患者的个体化差异，在临床实际应用中应结合具体证候，辨证施治。为便于理解和应用中药复方及中成药，将其对应的中医证候及主要作用机制进行分类。DMF对应中医证候大抵可分为气阴两虚型、气阴两虚夹瘀型、气虚血滞型、气滞血瘀型和痰瘀互结型5大类，其中以气阴两虚夹瘀型和气虚血滞型2类研究最为广泛。探其究竟，DMF因“消渴症”起，消渴日久则伤阴耗气，故以补气养阴为根本，而DMF在消渴之上又伴心痛、胸痹等症，其痛可为气滞、血瘀或痰瘀所累，故又需辅以行气、活血或通经活络，所谓“通则不痛”。

1.1 气阴两虚型

中医认为心主血脉，消渴日久导致脏器阴虚燥热，耗气伤阴，累及心脏后形成DMF。气阴两虚是指气虚与阴虚同时存在，是DMF的典型证候之一。炙甘草汤主含生地黄、炙甘草、人参、阿胶等药材，以益气养阴为主，主治心悸动，研究发现炙甘草汤可能通过miR-181a-5p靶向鞘氨醇激酶2调控改善DMF[8]。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是最经典的纤维化介质[9]，可促进细胞增殖、分化、胶原蛋白合成及细胞外基质生成，进而导致心肌纤维化的发生，加速心室重构。金玉等[10]基于AMPK/TGF-β1信号通路探讨了万金文武汤对链脲佐菌素诱导的DCM大鼠心肌纤维化的作用，心肌组织切片结果显示万金文武汤可改善DCM导致的大鼠心肌变性及间质和血管周围纤维化损伤，同时万金文武汤还可降低血清中炎症因子水平，并能显著升高p-AMPK蛋白表达水平，降低TGF-β1、I型胶原蛋白（collagen I，ColI）、ColIII等蛋白表达水平，说明万金文武汤可通过调节AMPK/TGF-β1信号通路发挥抗DMF作用。糖肾方是用于糖尿病肾病的方剂之一，但研究发现糖肾方对缓解DMF也有疗效，该方可显著下调ColI、ColIII和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）等心肌纤维化标志物水平，降低TGF-β1引起的初代小鼠心肌纤维原细胞损伤；糖肾方不但可下调TGF-β/ Smads相关基因、上调Smad7相关基因的表达，同时还可下调Wnt1、active-β-catenin、纤维连接蛋白（fibronectin，FN）、基质金属蛋白酶7（matrix metalloproteinase 7，MMP7）的表达，提示糖肾方可通过抑制TGF-β/Smad2/3和Wnt/β-catenin 2条通路以减弱DMF[11]。

1.2 气阴两虚夹瘀型

气阴两虚日久致身心受损，心脏因虚致淤，淤血痹阻心脉，即形成气阴两虚夹瘀证。中医辨证认为DCM以气阴两虚夹瘀证为主，而生脉饮洽以益气生津、养阴复脉之功见长，石佳娜等[12]研究发现生脉饮可改善糖尿病大鼠脂质代谢，减少心肌脂质堆积，抑制心肌纤维化，减缓DCM进程，提示生脉饮抗DMF与调节脂代谢有关。Zhao等[13]通过ig生脉散于糖尿病模型小鼠24周后，发现糖尿病模型小鼠的心脏功能障碍、肥大和纤维化现象显著改善，检测发现治疗组小鼠促纤维化蛋白显著降低，提示生脉散可通过TGF-β通路抑制糖尿病小鼠心肌肥大和心肌纤维化。沈亚云等[14]在生脉散的基础上将其与丹参饮合方加减，旨在益气养阴的基础上增加部分活血功效，通过对112例气阴两虚夹瘀型DCM患者的分组观察，发现观察组总有效率显著高于对照组；合方治疗后患者血糖、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、超敏C-反应蛋白、脂蛋白相关磷脂酶A2、血小板α-膜颗粒蛋白、透明质酸、层黏连蛋白、III型前胶原N端肽水平均显著降低，表明该方可降低炎症因子水平和血小板活性，从而阻止DMF进程。

Toll样受体（Toll like receptors，TLRs）被认为是哺乳动物将细胞外抗原识别信息传递至细胞内并引发炎症反应的关键跨膜蛋白，是介导免疫和炎症反应的主体，其中TLR4在识别脂多糖及介导炎症反应信号转导中起重要作用，解毒通络方可显著降低DCM大鼠心肌组织ColI和TLR4表达水平，抑制DMF进程[15]。滋膵通脉饮亦可通过减轻体内炎症反应发挥抗DMF作用[16]。此外，通络玉液汤[17]也可通过降低TGF-β1的表达来抑制DMF。葶路益心颗粒源自葶苈大枣泻肺汤，多用于DCM，Zhang等[18]研究发现葶路益心颗粒可通过下调瞬时受体电位通道6（transient receptor potential channel 6，TRPC6），从而抑制TGF-β1/Smad3/p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）的表达，进而抑制心成纤维细胞的增殖、迁移和分化，最终实现对DMF的改善。同样，参松养心胶囊也可通过抑制TGF-β1/Smad通路显著减少DCM大鼠心肌间质胶原沉积，减轻DMF程度[19]。

1.3 气虚血滞型

肝以血为体、以气为用，DMF形成过程中肝脏疏泄失常，以致气机郁滞，血气运行不畅而致血滞。黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略》，常用于气虚血滞诸证，现代研究表明该方对心血管疾病具有较好的治疗效果[20]，韦玉娜等[21]将该方与生脉饮合方治疗DCM，结果发现观察组总有效率为83.33%，显著高于对照组的72.92%；合方治疗组患者TGF-β1、MMP2、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、N-末端B型利钠肽原、可溶性ST2和半乳糖凝集素-3等均显著下降，提示黄芪桂枝五物汤合生脉饮加减内服可抑制DCM患者心肌纤维化、减轻心肌炎症反应，抑制心肌重塑，从而保护心脏结构与功能。

丹蛭降糖胶囊、蛭龙活血通瘀胶囊及通心络胶囊均含水蛭，而水蛭以祛瘀通经为主，此外丹蛭降糖胶囊中主含牡丹皮、生地黄、太子参、菟丝子，活血的同时兼具养阴；蛭龙活血通瘀胶囊主含黄芪、大血藤，活血的同时侧重补气；通心络胶囊以人参为君药以补心气，但同时使用土鳖虫、全蝎、蜈蚣、蝉蜕等动物类药材，重其通经透络之功。研究发现丹蛭降糖胶囊可通过增强心肌组织抗氧化能力、抑制心肌局部肾素-血管紧张素系统激活、抑制TGF-β1/Smad3信号通路活化、调控MMP2/组织基质金属蛋白酶抑制剂-2（tissue inhibitor of metalloproteinases-2，TIMP-2）蛋白表达水平[22]；抑制晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）/糖基化终末产物受体分子表达[23]；上调Nrf2/血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）信号通路，减轻氧化应激损伤，调节糖脂代谢[24]等机制发挥抗DMF效果。蛭龙活血通瘀胶囊可使DCM小鼠心肌肥大、排列紊乱的情况得到明显改善，减少DCM小鼠心肌胶原沉积，其作用机制可能与调节DCM小鼠血脂代谢有关[25]。通心络胶囊则通过调控TGF-β/Smads信号通路和降低心肌MMP9、TIMP-1的表达等抑制DMF[26-27]。心衰康胶囊可改善糖尿病大鼠心肌纤维化水平，抑制TGF-β1蛋白表达，延缓DMF进程，改善心脏功能[28]。芪参益气滴丸以黄芪为君药，以丹参和三七为臣药，以补气活血、祛瘀通经为主要功效，该滴丸可显著降低链脲佐霉素诱导的DCM大鼠心肌胶原纤维面积[29]。

1.4 气滞血瘀型

气滞血瘀是由于气虚日久导致的气机郁滞，进而引起血行瘀阻。加味桃核承气汤在原方桃核承气汤的基础上，重加补气药黄芪，以应对消渴病患者体内瘀热互结而引起的血瘀气滞，研究发现加味桃核承气汤能阻止DCM大鼠心肌胶原异常增生，维持ColI/ColIII的值，具有抗DMF效果[30]。Smads蛋白是受TGF-β调控的下游蛋白，TGF-β通过调控相关细胞外基质合成基因定位转录，参与多种组织或器官纤维化的发生，抗纤益心方可显著下调TGF-β1、Smad2和Smad3磷酸化水平，即抗纤益心方可通过抑制TGF-β1/Smads信号通路的表达，从而控制DMF进一步发展[31]。

麝香保心丸为益气通心之方，目前多用于冠心病，现有研究发现该丸剂对链脲佐霉素诱导的DCM大鼠心肌肌原纤维起到保护作用，减少间质内胶原堆积，抑制DMF发生，且该作用与降低血管紧张素II浓度，抑制TGF-β1的表达有关[32]。

1.5 痰瘀互结型

痰瘀互结是指痰浊与瘀血相互搏结而出现的一类证候。李飞翔等[33]提出了“痰瘀同治”的思路，并以抵当陷胸汤为例通过动物实验验证发现，抵当陷胸汤“痰瘀同治”治疗DMF效果显著，且优于单纯的化瘀用药和化痰用药组，“痰瘀同治”的作用机制与下调还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2/氧化酶亚基p47phox/赖氨酰氧化酶信号通路有关。

此外，瓜蒌皮注射液可减少DCM小鼠左室肥大细胞浸润数目和左室胶原容积分数，通过下调α-SMA和TGF-β1的表达[34]发挥抗DMF功效。

2 中药组分治疗DMF作用

广义的中药组分包括中药提取物、有效部分、有效部位等[35]，中药组分的活性研究，对进一步明确药效物质基础具有重要意义。研究发现银杏叶提取物[36]、铁皮石斛水提取物[37]、人参-三七-川芎提取物[38]、白芍总皂苷[39]、桑叶总黄酮[40]、荞麦花叶总黄酮[41]及侧柏叶醋酸乙酯提取物[42]等中药组分对DMF均具有一定的防治效果。

2.1 中药提取物

银杏叶提取物含有丰富的黄酮和萜类内酯类成分，黄酮类成分具有广泛的抗氧化作用而萜类内酯常作为血小板激活因子拮抗剂，提示其具有潜在的抗DMF效果，刘根林等[36]构建了1型糖尿病DCM大鼠模型，并通过给予银杏叶提取物干预治疗，结果发现银杏叶提取物可显著降低DCM大鼠心肌间质胶原纤维含量，降低心肌组织内TGF-β1、I型前胶原蛋白和ColIII的表达；并进一步通过离体DCM乳鼠心肌细胞实验发现银杏叶提取物可显著降低心肌细胞TGF-β1、I型前胶原蛋白和ColIII的mRNA表达。Zeng等[37]考察了铁皮石斛水提取物对糖尿病小鼠心脏纤维细胞的影响，发现铁皮石斛水提物可上调PPARα、磷酸化胰岛素受体底物1、钙黏蛋白的表达，并下调TGF-β1、磷酸化氨基酸激酶、转录因子Twist 、转录因子Snail 1和波形蛋白的表达，即铁皮石斛水提物可通过抑制间充质细胞转分化以降低DMF。人参、三七、川芎属于益气活血药，在糖尿病心脑血管疾病的治疗中应用广泛，胡艳红等[38]研究了人参-三七-川芎2∶3∶4乙醇提取物对糖尿病小鼠DMF的影响，结果发现其醇提物可通过下调ColⅠ、ColⅢ和TGF-β1蛋白表达，改善DMF小鼠心肌细胞排列紊乱程度，减少胶原纤维沉积。

2.2 中药有效部分及有效部位

白芍总皂苷是白芍的主要有效部分，包括芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷等主要活性成分，研究发现白芍总皂苷可明显减轻DMF大鼠心肌纤维化程度、降低心肌间质胶原容积分数，下调心肌组织中ColI、ColIII、TGF-β和p-Smad2蛋白的表达，表现出良好的抗DMF效果[39]。黄酮类化合物是中药化学成分的重要组成部分，具有丰富的药理活性，桑叶总黄酮是从中药桑叶中提取的黄酮类化合物，主含芸香苷、槲皮素、异槲皮素及槲皮素-3-葡萄糖甙等成分，曾志兰等[40]研究发现桑叶总黄酮可显著增高DMF小鼠心肌线粒体谷胱甘肽、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、总钙和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）含量；上调DMF小鼠心肌CD31 mRNA表达水平，下调α-SMA和ColI mRNA的表达水平；说明桑叶总黄酮可改善DMF心肌线粒体损伤，延缓DMF进展。同样，荞麦花叶总黄酮也表现出抗DMF效果，但其作用机制主要通过下调TGF-β1蛋白表达水平[41]。

侧柏叶具有较好的降糖调脂活性，且醋酸乙酯部位的α-葡萄糖苷酶抑制作用及抗氧化活性最高，刘梦晴等[42]探索了侧柏叶醋酸乙酯部位对DCM小鼠的影响，结果发现侧柏叶醋酸乙酯部位可降低心肌胶原面积比和ColⅠ/ColⅢ的值；减少心肌丙二醛含量，增加SOD、总抗氧化能力、Nrf2和HO-1水平；上调CD31和钙黏素5的表达，下调α-SMA和成纤维细胞特异性蛋白1的表达；说明该有效部位可通过抑制氧化应激，减轻内皮-间充质转化，从而抑制DCM小鼠心肌纤维化，改善心功能。

3 中药活性成分治疗DMF作用

中药化学成分种类丰富，为疾病的治疗和新药研发提供了丰富的物质基础。现有研究发现，中药中的苷类、黄酮类、酚酸类、多糖类等成分具有较好的抗DMF活性（表1），研究相对较多，此外二萜类（如银杏内酯B、青蒿琥酯），生物碱类（小檗碱、氧化苦参碱），酯类（大蒜素），蒽醌类（大黄游离蒽醌）及多肽类（蝮蛇蛋白C激酶）等成分也具有一定的抗DMF活性。

由表1可知，目前中药活性成分抗DMF的研究多以糖尿病SD大鼠和糖尿病C57BL/6小鼠为研究对象，部分实验还采用了H9c2细胞开展研究。共同之处在于，对TGF-β/Smad通路的调控仍是目前中药活性成分抗DMF的核心机制；差异之处在于，不同类别的活性成分其作用机制和有效剂量上略有不同。苷类和黄酮类成分的抗DMF作用机制相对丰富，且具有一定特异性，如黄芩苷可靶向miR-146a以抑制α-SMA蛋白[44]；淫羊藿苷抑制Jun和p65的表达[45]；天麻素抑制KLK8和PAR1[52]；柚皮素下调RhoA/ROCK信号通路[55]等。酚酸类成分的作用机制则集中在抗氧化、减少氧化应激反应和炎症反应等方面。多糖类成分发挥抗DMF活性则多以调控TGF-β介导的下游通路（Smad、NF-κB和MAPK）为主，且多糖的剂量使用较其他成分偏高。

4 结语

DCM在中医中属于“消渴兼心痛”或“消渴兼胸痹”的范畴，DMF是DCM加重的重要节点，通过概述可知：（1）丰富的中药材资源及其基于“辨证论治”的组方配伍及利于现代化的中成药为DMF的防治提供了大量的物质基础；（2）目前除生脉散合丹参饮、黄芪桂枝五物汤合生脉饮2个复方在临床患者中进行过相关应用观察外，其余所有研究均是在动物或细胞实验中进行的药效学研究，此现象一是体现了在无特效药的背景下，中药复方具有基于中医辨证而施治的独特优势；二是中药治疗DMF还需要更为深入的研究；（3）心脏成纤维细胞的转分化和ColI、ColIII胶原沉积是心肌纤维化的标志性转变节点，如图1所示，中药治疗DMF的核心机制主要通过阻断TGF-β1/Smad通路的上下游相关蛋白或基因的表达从而抑制DMF发展。

基于中药不同形式（中药复方、中成药、中药组分和中药活性成分）开展的DMF防治研究虽然丰富，但同样存在一定问题，如（1）中药复方和中成药虽可直接用于临床，但多为临床医生辨证施治的选择，而由于DMF存在不同证候，应用的选择仍略显局促，再者没有统一的诊断及用药指南，用药缺乏指导；（2）中药组分和中药活性成分的研究目前仍停留在动物实验和细胞实验阶段，且多关注药效和作用机制的研究，生物利用度、成药性等问题缺乏探讨，也是导致新药开发难以为继的原因；（3）作用机制研究拘泥陈规，TGF-β/Smad通路虽为脏器纤维化的经典通路，但业已被广泛验证，新作用机制可能是实现突破的有效途径。因此，建议在后续中药防治DMF的应用和研究过程中可从以下几个方面开展：（1）以中药复方和中成药为主体，加以辨证施治的诊疗特色，逐渐形成和完善专家共识，形成相应指南，服务临床；（2）发挥中西医结合的优势，联合用药，如Wang等[79]通过研究证实将二甲双胍与人参定志汤联合使用可有效保护心肌细胞；（3）由目前中药活性成分以药效学研究为主的形势向新药研究与开发的角度集中发力，努力实现新药突破；（4）结合科技前沿探讨DMF防治新机制，如肠道菌群及其代谢产物在心血管疾病中扮演重要角色，改善肠道菌群失衡对DMF防治具有积极意义；线粒体是心肌细胞能量代谢的重要器官，线粒体结构与功能的稳定对DMF防治同样具有重要意义[79]等。

来 源：李春晓，丁凤伟，王璐璐，王 晓，张 波，李新朋．中药治疗糖尿病心肌纤维化研究进展 [J]. 中草药, 2025, 56(16): 6030-6038.

来源：天津中草药一点号