摘要：研究者发起的临床研究（Investigator-initiated Trial, IIT）是指研究者发起，在医疗卫生机构开展的，以个人或群体为研究对象，非以药品/医疗器械注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护的研究。近年来，IIT已

研究者发起的临床研究（Investigator-initiated Trial, IIT）是指研究者发起，在医疗卫生机构开展的，以个人或群体为研究对象，非以药品/医疗器械注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护的研究。近年来，IIT已逐渐成为临床研究的重要组成部分，为我国药物研究提供了重要的数据和信息支持。随着IIT数量快速增长，IIT项目亟需在管理层面加强监查和规范。在2024年11月17日2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）肿瘤药物临床研究分会场，来自上海市肺科医院苏春霞教授以《肺癌IIT临床全程管理和研究设计》为题作主题报告，分享肺癌领域IIT研究全程管理体系建设及IIT研究设计实施探索进展，《肿瘤瞭望》特此整理相关要点内容，以飨读者。

苏春霞 教授

同济大学教授，附属上海市肺科医院主任医师

博士生/博士后导师

上海市肺科医院临床研究中心主任

上海市肺科医院肿瘤科副主任/内科教研室副主任

苏春霞教授

IIT研究的全程管理

随着药物研发全球化趋势的加剧和我国药物创新能力的不断增强，近年来在我国开展的临床研究数量呈递增趋势。从总体数量分析，除了以药品注册为目的的临床研究之外，由研究者发起的各类研究已开始占有越来越重要的地位。2010年至2019年，CT.gov（ClinicalTrials.gov）和ChiCTR（中国临床试验注册中心）上与癌症相关的IIT数量呈上升趋势，特别是2015年至2019年，数量成陡直上升趋势。其中，IIT数量前10位肿瘤中消化系统肿瘤5种，占33.9%（2779/8199），分别为结直肠癌、肝癌、胃癌、食管癌、胰腺癌。然而在单癌种中，肺癌占据着首位。

IIT作为注册临床试验的有效补充，近年我国肿瘤创新药物IIT数量呈显著上升趋势，不少肿瘤患者参加IIT项目能够通过应用新药或新的治疗方式延长生存期并提高生存质量，分析近十年CT.gov和ChiCTR登记的治疗药物相关IIT开展趋势（2010-2019）可以发现IIT研究机构主要聚焦于北京、上海、广州等一线城市。同时随着时间的推移，研究数量逐年增长。统计2023年研究者发起试验研究类型分布可见，转化医学类研究仍占比最高，约28%。其中，值得一提的是，由于越来越多的临床单位参与或主导高水平的国际多中心研究，获得国际学术界和同行的高度认可，更加激发了国内研究者开展临床研究的热情，新技术及创新药物开发相关IIT研究数量逐渐增多。

针对IIT能否支持药物获批的问题，苏教授指出在2012年5月，国家药品审评中心（CDE）发布的《已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则》中对临床研究数据的来源做出了如下说明，“申请新适应症所提供的临床研究数据可以来源于两部分，一部分为制药企业发起的临床研究，另一部分为研究者发起的临床研究（IIT，Investigator Initiated Trial）。高质量的IIT结果也可以作为支持批准增加新适应症的重要参考。”比如EACH研究，在该研究啥使得奥沙利铂增加到晚期肝癌的适应症中。

针对IIT研究，首先就要保证整体研究设计具有一个探索性的研究目的。在整个研究过程中，是可以定义或者是优化新的治疗方案，如对比单药或者联合给药的差异，以及药物剂量的选择和给药频率等因素，要体现整个研究的创新性，不仅是技术新、人群新，还包括机制探索上的创新，同时新的研究设计要优化适应症的人群，这些都是IIT研究设计的重要目标。针对小规模的IIT研究，可能只涉及到30~50例的患者，尽可能在一年内完成入组，这也是在最开始设计之初需要进行优化的问题。除了研究目的的选择以外，在IIT研究中还有一些关键考量因素，包括对照组的选择以及研究终点的判定。在对照的选择过程中，我们要考虑平衡科学需求以及整个实验的可行性，比如说探索性II期研究是否需要设置对照组。同时，研究终点的选择也是一个重要的考量因素。结局的指标可以是多个的，比如OS、PFS、ORR等，要选择一些能够反映真实技术且具有方案特色的研究终点，尽可能的在观察周期之内得到较好的结果，同时能够被广泛认同。这样也可以让研究结果的成功概率更大。在IIT研究中，研究经费保障和合作伙伴的选择以及申办方的支持，最大程度的利用临床队列实验资源进行转化研究，这些都是对IIT研究设计过程中的重要评价指标。因此可以说一个好的IIT研究离不开多维度设计、多方面支持和多部门合作。

IIT研究的设计和实施

苏教授强调除了需要了解IIT研究设计的全流程，在IIT研究的项目的实施过程中要善于运用PICOS的原则。P（Population/Patient，患者/研究参与者）：指明患者的特征，包括年龄、性别、疾病状态等，即确定研究的目标人群。在IIT研究中，这一步骤尤为关键，因为研究者需要确保所选的患者群体符合试验的目的和要求。I（Intervention，干预措施）：描述用于干预患者病情的干预措施或治疗手段。在IIT研究中，干预措施可能是新的药物、治疗方法或设备，研究者需要明确这些干预措施的具体内容。C（Comparison，比较组）：描述对照组的特征，即与干预措施进行比较的其他治疗手段或不进行干预的情况。在IIT研究中，对照组的设置对于评估干预措施的有效性至关重要。O（Outcome，结果）：明确研究的主要结果或感兴趣的结果，即研究目的。IIT研究通常会关注如生存率、症状改善、副作用等具体的研究结果。S（Study Design，研究设计类型）：确定研究设计类型，如随机对照试验、队列研究、病例对照研究等。研究设计类型决定了研究的方法和数据的收集方式，对于IIT研究来说，选择合适的研究设计类型对于确保研究的可靠性和有效性至关重要。PICOS原则在IIT研究中起到了明确研究问题、指导研究设计和进行文献筛选的重要作用。通过使用PICOS原则，研究者可以确保研究问题的准确性和一致性，提高研究的可重复性和可比性。同时，PICOS原则也有助于标准化干预措施，确保在整个研究中干预措施的一致性，以便进行准确的比较和分析。

在NSCLC瘤种中，整体研究进展是由晚及早，免疫治疗不断前行，最终逐步改变NSCLC的治疗格局。以PD-L1靶点为例，研究设计为一项真实世界研究，旨在评估接受Pembrolizumab相关维持治疗的晚期NSCLC患者中与临床结局相关的特征，通过对1944例的患者数据研究发现，PD-L1≥50%患者Pembrolizumab一线维持治疗生存获益更多，而KeyNote-189和407研究了在PD-L1阴性人群接受PD-1联合化疗，推动免疫治疗成为驱动基因阴性晚期NSCLC国内外指南一致推荐的标准治疗方案。目前，现有的获批晚期NSCLC临床治疗策略包括，PD-1+化疗，PD-L1+化疗，双免和双免+化疗等等。有研究报道，在众多免疫治疗策略当中，Nivo-ipi伴或不伴化疗均可在PD-L1阴性人群中获得最佳的OS和PFS，但是双免联合治疗同样增加了不良反应率。因此需要进一步探索新的治疗方案。

目前，相比于PD-L1联合CTLA4双免疗法的临床运用，双抗药物PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物可优先结合PD-1+活化T细胞中的CTLA-4，从而可以在保证安全性的前提下产生更多的T细胞增殖 。PD-1/CTLA-4双特异性抗体在PD-L1阴性NSCLC中展现明显的抗肿瘤活性，其ORR达到55.6%-86.7%，中位PFS为8.54-13.4个月，展示出有前景的疗效和可控的安全性。但是考虑到样本量较小，还需要前瞻性的临床研究去验证疗效。

苏教授提到在项目启动前，研究设计是至关重要的。她举例指出一项前瞻性、多中心临床研究，主要目的是评价受试者接受一线PD-1/CTLA-4双抗联合化疗的1年PFS率，次要目的为评价DCR、ORR、PFS和OS等，探索性终点是PD-1/CTLA-4双抗。而根据以往数据，PD-L1阴性非小细胞肺癌患者接受免疫治疗联合化疗，1年PFS率不超过26%，因此预估采用一线PD-1/CTLA-4双抗联合化疗可将患者的1年PFS率提高至 40%，采用单个率检验方法，最终样本量设置为 54 例，用实例解释了研究设计的巧妙之处，同时她还提到在项目启动后抓细节的必要性，需要临床医生、CRC、PI等多方协作。在研究过程中，善于运用临床标本进行转化研究，为标志物探索奠定基础。

其次，小细胞肺癌治疗层面。广泛期SCLC肺癌治疗策略不断更新，IMpower133与CASPIAN研究将ES-SCLC带入了免疫治疗新纪元。但值得注意的是，以上研究专注PD-L1在ES-SCLC的疗效，同时在标志物方面探索较少。以上两个研究整体PFS与OS分别在6月与12月左右，同时研究存在一部分长生存患者，分析挖掘研究长生存患者的整体特征有助于ES-SCLC精准诊疗的实现。

因此针对以上背景，苏教授团队发起了IIT研究，旨在探索PD-1在ES-SCLC的疗效同时挖掘潜在的免疫治疗疗效标志物，实现ES-SCLC的精准治疗。她指出该研究具备3大亮点：1）在大环境认为PD-L1是ES-SCLC出路的前提下，创新性分析PD-1在ES-SCLC的疗效。后续陆续开展的大三期也证明PD-1对ES-SCLC有效；2）创新性采用一年PFS率作为主要研究终点；3）动态收集全研究标本，形成覆盖组织、血液、粪便全研究标本库，全面刻画ES-SCLC微环境特征。在整个项目的全流程管理中，项目进度会议及时更新，严格实施不良事件上报制度，线上医患沟通群实时在线，数据规范化管理推动项目的顺利进行。探索PD-1在ES-SCLC的应用价值同时挖掘ES-SCLC免疫治疗生物标志物。

随着在NSCLC（肺腺癌[LUAD]和肺鳞状细胞癌[LUSC]）中检测到驱动基因突变，及针对性靶向药物的开发，越来越多的靶向药物已成为肺癌患者更有效和持久的治疗选择，目前FDA已批准多个靶向EGFR、ALK、MET、RET、ROS1、KRAS等靶点的药物。苏教授向我们展示了最新的靶点在NSCLC的研究进展，包括阿美替尼联合拉司太特一线治疗EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC II期临床研究，和一些罕见靶点研究方案的细节。

在最后苏教授还提到AI 在临床研究设计中的作用，她提到机器学习等人工智能（AI）数字化技术在临床研究中的重要性与日俱增，通过数据分析、预测建模和患者招募优化推动了临床研究的进展。AI加快了药物发现的速度，提高了试验的准确性，并在加快治疗的同时降低了成本。同时以生物标志物为基础的免疫治疗临床研究可进一步优化免疫治疗获益并降低药物毒性。未来，可通过基于IIT研究探索更多的疗效/毒性生物标志物，讲临床研究的出发点转变为以患者为中心，为患者带来更多生存获益。

总结

IIT在临床研究中的地位越来越重要，以临床问题为导向，对促进临床医学进步具有重要价值。随着我国IIT研究开展数量逐渐增多，项目类型复杂、研究设计不规范、监管体系不完善等问题随之暴露。本报告苏教授聚焦肺癌 IIT 临床研究，深入探讨了IIT全程管理及研究设计。在全程管理方面，阐述了 IIT 研究的基本概念、现状及意义，并强调从痛点到突破的优化管理，包括国家和医疗机构层面的监管、研究者能力提升等。研究设计部分，结合真实案例，详细介绍了多项临床研究的设计与实施，同时展示了研究成果及数据管理、质控情况，以期为IIT全程管理规范化提供参考。相信随着监管体系的逐渐完善，IIT未来将会有更多、更大的临床应用场景。

来源：肿瘤瞭望