摘要：随着免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤治疗领域的广泛应用，食管鳞癌的治疗格局发生显著改变，免疫治疗维持阶段的时长选择已成为临床实践中影响患者预后与生活质量的关键议题。本文围绕食管鳞癌免疫治疗维持时间的核心影响因素展开分析，结合当前临床研究证据与实践指南，探讨不同场景下

随着免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤治疗领域的广泛应用，食管鳞癌的治疗格局发生显著改变，免疫治疗维持阶段的时长选择已成为临床实践中影响患者预后与生活质量的关键议题。本文围绕食管鳞癌免疫治疗维持时间的核心影响因素展开分析，结合当前临床研究证据与实践指南，探讨不同场景下的维持治疗策略，旨在为临床决策提供参考，同时展望未来研究方向，以期进一步优化食管鳞癌患者的免疫治疗管理模式。

一、引言

食管鳞癌作为全球范围内高发的恶性肿瘤之一，具有预后差、晚期治疗手段有限的特点。传统放化疗方案虽能在一定程度上控制肿瘤进展，但长期疗效欠佳且不良反应明显，患者生存获益受限。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗凭借其独特的作用机制——通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，激活机体自身免疫细胞攻击肿瘤细胞，在晚期食管鳞癌二线及以上治疗中展现出显著优势，部分患者实现了肿瘤长期稳定甚至完全缓解。

当患者通过初始免疫治疗（通常为2-4个周期）达到疾病控制（完全缓解、部分缓解或稳定）后，进入维持治疗阶段。维持治疗的核心目标是巩固初始治疗疗效，延缓肿瘤进展，延长患者无进展生存期与总生存期，同时尽可能降低治疗相关不良反应对患者生活质量的影响。然而，由于食管鳞癌患者个体差异大、肿瘤生物学特征复杂，目前临床尚未形成统一的免疫治疗维持时间标准，其时长选择需综合多维度因素动态评估。

二、食管鳞癌免疫治疗维持时间的核心影响因素

（一）肿瘤疗效评估：维持治疗的核心依据

肿瘤疗效是决定免疫治疗维持时间的首要因素，临床通常依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）或免疫相关疗效评价标准（irRECIST）进行定期评估，具体分为以下情况：

1. 完全缓解（CR）：经影像学检查（如胸部增强CT、胃镜检查）确认肿瘤病灶完全消失，且维持4周以上。此类患者预后最佳，部分研究显示，在维持治疗6-12个月后，若持续无肿瘤复发迹象，可在医生指导下尝试暂停治疗，转为密切随访观察。随访期间每3-6个月进行一次全面复查，一旦出现肿瘤进展迹象，可重新启动免疫治疗。

2. 部分缓解（PR）：肿瘤病灶最大径之和较基线缩小≥30%，且维持4周以上。此类患者需继续维持治疗以巩固疗效，通常建议维持6-18个月。若治疗期间肿瘤持续稳定无进展，且患者耐受良好，部分医生会根据患者意愿与身体状况，适当延长维持时间至2年；若治疗6-12个月后肿瘤出现微小进展但无临床症状加重，可考虑继续维持治疗或联合局部治疗（如放疗）控制病灶，避免过早终止治疗导致病情快速进展。

3. 疾病稳定（SD）：肿瘤病灶最大径之和缩小未达PR标准或增大未达疾病进展（PD）标准。此类患者需谨慎评估维持治疗的获益与风险：若患者初始治疗前肿瘤进展迅速，或SD状态下伴随肿瘤标志物（如CEA、SCC）持续升高，提示肿瘤仍具有潜在进展风险，建议维持治疗6个月左右，若疗效无改善则考虑调整方案；若SD状态稳定超过6个月，且患者无明显不良反应，可继续维持治疗至12个月，期间密切监测病灶变化。

4. 疾病进展（PD）：肿瘤病灶最大径之和较基线增大≥20%或出现新病灶，此时需立即终止当前免疫维持治疗，重新评估患者病情，制定后续治疗方案（如更换其他免疫药物、联合化疗或靶向治疗）。

（二）患者个体耐受性：维持治疗的安全边界

免疫治疗虽较传统化疗不良反应发生率低，但仍可能引发免疫相关不良反应（irAEs），其严重程度与发生部位直接影响维持治疗时长。免疫相关不良反应涉及全身多个系统，常见包括：

1. 轻度不良反应（1-2级）：如皮疹、腹泻、甲状腺功能异常（甲亢或甲减）、乏力等。此类反应通常可通过对症治疗（如皮疹使用外用糖皮质激素、腹泻使用蒙脱石散、甲状腺功能异常补充或抑制甲状腺激素）控制，患者耐受性良好，一般不影响维持治疗时长，可按原方案继续治疗，同时加强监测频率。

2. 中度至重度不良反应（3-4级）：如严重肺炎、肝炎、心肌炎、结肠炎、垂体炎等，此类反应可能危及生命，需立即暂停免疫治疗，给予大剂量糖皮质激素冲击治疗或免疫抑制剂（如英夫利西单抗）干预。待不良反应缓解至1级以下后，医生需重新评估患者身体状况：若不良反应可通过长期管理控制（如稳定的甲状腺功能减退），且肿瘤仍处于控制状态，可在密切监测下重启维持治疗，但需适当缩短治疗周期（如每3周一次改为每4周一次）或减少剂量；若不良反应反复出现或持续不缓解（如重度免疫性肺炎），则需永久终止免疫治疗，避免引发不可逆器官损伤。

此外，患者年龄、基础疾病状态也会影响耐受性：老年患者（≥70岁）或合并慢性基础疾病（如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、心血管疾病）的患者，对免疫相关不良反应的耐受阈值更低，即使是轻度不良反应也可能加重基础疾病，因此维持治疗时长通常建议控制在6-12个月，且需更频繁地进行器官功能评估（如肺功能、肝功能、心肌酶谱）。

（三）肿瘤生物学特征：个体化治疗的潜在靶点

食管鳞癌的肿瘤生物学特征存在显著异质性，部分分子标志物可作为预测免疫治疗维持时间的潜在指标：

1. PD-L1表达水平：PD-L1表达阳性（如TPS≥1%或CPS≥10）的患者通常对免疫治疗响应更佳，维持治疗获益更显著。临床研究显示，PD-L1高表达（CPS≥50）的患者，在维持治疗12-24个月后，肿瘤进展风险较PD-L1低表达或阴性患者降低30%-40%，因此可适当延长维持时间；而PD-L1阴性患者，若初始治疗达到SD或PR，维持治疗6-12个月后若疗效无进一步提升，可考虑终止治疗，转为随访观察。

2. 肿瘤突变负荷（TMB）与微卫星不稳定状态（MSI-H/dMMR）：TMB高（≥10个突变/Mb）或MSI-H/dMMR的食管鳞癌患者，肿瘤抗原性更强，免疫治疗响应更持久。此类患者维持治疗时间可延长至2年甚至更久，部分研究中TMB高的患者在维持治疗2年后仍保持疾病稳定，且未出现严重不良反应。

3. 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：肿瘤微环境中TILs数量较多的患者，提示机体对肿瘤的免疫应答活跃，免疫治疗维持疗效更稳定，维持时间可适当延长；而TILs数量少或无的患者，免疫治疗响应持续时间较短，维持治疗通常建议不超过12个月。

（四）临床治疗策略与指南推荐：规范化实践的参考框架

目前国际与国内权威指南（如NCCN食管癌指南、CSCO食管癌诊疗指南）对食管鳞癌免疫治疗维持时间的推荐以“个体化评估”为核心，同时结合临床研究证据给出指导性建议：

1. 二线及以上维持治疗：对于晚期食管鳞癌二线治疗达到疾病控制的患者，指南推荐免疫治疗维持时间为6-12个月。若患者持续获益且耐受良好，可延长至18-24个月；若治疗期间出现不可耐受的不良反应或疾病进展，立即终止治疗。

2. 一线联合治疗后的维持治疗：近年来，免疫治疗联合化疗已成为晚期食管鳞癌一线标准治疗方案。对于一线联合治疗达到疾病控制的患者，指南建议采用免疫单药维持治疗，维持时间通常为6-12个月。例如，CheckMate 648研究显示，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌，达到疾病控制的患者接受纳武利尤单抗单药维持治疗6个月，无进展生存期较观察组显著延长，且不良反应可控。

3. 术后辅助免疫维持治疗：对于局部晚期食管鳞癌（如T3-4N+）术后存在高危复发风险的患者，术后辅助免疫治疗逐渐成为研究热点。目前部分Ⅱ期临床研究显示，术后辅助免疫维持治疗6-12个月可降低复发风险，但具体维持时间仍需Ⅲ期临床研究（如CheckMate 743术后辅助研究）进一步验证，当前指南暂未给出明确推荐，临床通常根据患者术后恢复情况、病理分期及免疫治疗耐受性综合决定。

三、食管鳞癌免疫治疗维持时间的临床管理策略

（一）动态监测体系：平衡疗效与安全

建立完善的动态监测体系是优化维持治疗时间的关键，具体包括：

1. 疗效监测：每2-3个月进行一次影像学评估（胸部增强CT、腹部超声，必要时行PET-CT），每1-2个月检测肿瘤标志物（CEA、SCC、CYFRA21-1），结合胃镜检查评估食管原发灶变化（每6个月一次），及时发现肿瘤进展或疗效变化。

2. 安全性监测：每次治疗前进行血常规、肝肾功能、甲状腺功能、心肌酶谱检查；每3-6个月进行肺功能检查与胸部CT平扫，排查免疫性肺炎；若患者出现新发症状（如呼吸困难、腹痛、皮疹加重），需立即进行针对性检查（如血气分析、肠镜、皮肤活检），避免延误不良反应处理。

（二）多学科协作（MDT）：制定个体化方案

食管鳞癌免疫治疗维持时间的决策需多学科协作参与，包括肿瘤内科、放疗科、消化内科、影像科、病理科等：

1. 肿瘤内科医生：主导疗效与安全性评估，结合患者治疗反应调整维持治疗方案与时长；

2. 影像科医生：精准解读影像学结果，识别早期肿瘤进展或免疫治疗相关影像学异常（如假性进展）；

3. 病理科医生：通过PD-L1检测、TMB检测等分子病理指标，为维持治疗时长提供生物学依据；

4. 放疗科医生：对于维持治疗期间出现局部进展的患者，评估局部放疗可行性，联合免疫治疗控制病灶，延长维持治疗获益时间。

（三）患者教育与随访：提升治疗依从性

患者对免疫治疗的认知与依从性直接影响维持治疗效果：

1. 治疗前教育：向患者详细讲解维持治疗的目的、预期时长、可能的不良反应及应对措施，避免患者因担心不良反应而擅自停药，或因过度追求疗效而忽视安全风险；

2. 长期随访管理：建立患者专属随访档案，通过电话、线上问诊等方式定期随访，了解患者症状变化与生活质量，及时解答患者疑问，确保患者按计划完成维持治疗与复查。

四、未来研究方向与挑战

尽管食管鳞癌免疫治疗维持治疗取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：一是缺乏统一的疗效预测标志物，目前PD-L1、TMB等标志物的预测价值仍存在争议，需探索更精准的分子标志物（如ctDNA动态监测），实现“精准维持治疗”；二是长期维持治疗的安全性数据不足，现有研究多聚焦于1-2年的维持治疗效果，对于超过2年的长期维持治疗，其不良反应累积风险与长期获益仍需进一步验证；三是特殊人群（如老年患者、肝肾功能不全患者）的维持治疗策略尚未明确，需开展针对性临床研究，制定个体化方案。

未来，随着免疫治疗联合策略（如免疫联合靶向治疗、双免疫联合治疗）的不断探索，以及人工智能在疗效预测与不良反应预警中的应用，有望进一步优化食管鳞癌免疫治疗维持时间，实现“疗效最大化、风险最小化”的治疗目标，为患者带来更长的生存获益与更高的生活质量。

五、结论

食管鳞癌免疫治疗维持时间无固定标准，需以肿瘤疗效为核心，结合患者个体耐受性、肿瘤生物学特征及临床指南推荐，通过多学科协作制定个体化方案。在维持治疗过程中，需建立动态监测体系，加强患者教育与随访，平衡疗效与安全。未来需通过更多高质量临床研究，探索精准预测标志物与优化治疗策略，推动食管鳞癌免疫治疗维持治疗向更精准、更安全的方向发展，最终改善患者预后。​

来源：癌症放疗患者之舵