PNAS | 谢丹/蔡木炎团队揭示TAOK1通过影响HR修复丝状结构形成介导PARP抑制剂敏感性的分子机制

摘要：PARP抑制剂作为靶向DNA损伤修复的关键药物，通过合成致死效应在同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤治疗中展现出显著疗效。然而，其临床应用受限于适用人群狭窄，如何扩展受益患者群体已成为亟待解决的临床难题。

PARP抑制剂作为靶向DNA损伤修复的关键药物，通过合成致死效应在同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤治疗中展现出显著疗效。然而，其临床应用受限于适用人群狭窄，如何扩展受益患者群体已成为亟待解决的临床难题。

近日，中山大学肿瘤防治中心谢丹、蔡木炎教授团队在PNAS杂志上发表题为TAOK1 promotes filament formation in HR repair through phosphorylating USP7的研究论文，首次阐明激酶TAOK1通过磷酸化USP7调控同源重组（HR）修复的分子机制，并提出了通过抑制TAOK1提高 PARP抑制剂治疗敏感性的新策略。

研究团队通过高通量激酶抑制剂筛选实验发现TAOK1抑制剂与PARP抑制剂具有协同抗肿瘤效应。利用CRISPR-Cas9基因编辑技术和多种细胞模型进行验证，研究结果显示，敲除或药物抑制TAOK1能够显著增加肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性。在体外细胞实验，体内动物模型以及患者来源类器官模型中，TAOK1的缺失或抑制均导致HR修复效率下降、DNA双链断裂（DSB）积累增加，进而增强了PARP抑制剂的合成致死效应。研究进一步证实，TAOK1的激酶活性是调控PARP抑制剂敏感性的核心，通过靶向TAOK1激酶结构域的抑制剂或阻断USP7磷酸化位点的多肽治疗，均能够有效提升PARP抑制剂的疗效。

进一步机制研究表明，TAOK1通过磷酸化USP7第255位丝氨酸（S255），激活其去泛素化酶活性，进而维持HR修复关键蛋白RAD51的稳定性，从而促进HR修复过程中的丝状结构形成，维持HR修复的正常进行。这一发现不仅揭示了TAOK1在DNA损伤应答中的新功能，更为提高PARP抑制剂敏感性提供了潜在的治疗靶点。当TAOK1功能缺失时，USP7磷酸化水平随之下降，RAD51蛋白稳定性降低，HR修复功能受损，肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性显著增强。这不仅阐释了TAOK1在HR修复中的关键作用，更为开发PARP抑制剂联合治疗新策略提供了科学依据。这意味着TAOK1 不仅可作为潜在治疗靶点，还有望成为预测 PARP 抑制剂疗效的生物标志物，，指导临床精准治疗。

本研究明确了TAOK1-USP7-RAD51轴在调控HR修复通路中的关键作用，通过抑制 TAOK1 提升 PARP 抑制剂敏感性，有望大幅提升PARP抑制剂在多种癌症治疗中的应用价值，为肿瘤精准治疗带来新的曙光与突破。