摘要：近日，COMBINE 1研究正式发表于柳叶刀子刊《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（Lancet Diabetes Endocrinol）[1]。这是首个基础胰岛素/胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂IcoSema研发之路上的又一成果。
近日，COMBINE 1研究正式发表于柳叶刀子刊《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（Lancet Diabetes Endocrinol）[1]。这是首个基础胰岛素/胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂IcoSema研发之路上的又一成果。
目前，全球2型糖尿病（T2DM）治疗挑战依然严峻，与高患病率形成鲜明对比的是，糖尿病治疗率和控制率长期处于较低水平，临床亟需新型降糖手段来改善管理现状。IcoSema创新性地将胰岛素周制剂与GLP-1RA周制剂合二为一，研发进展备受关注。本刊特邀北京大学第三医院洪天配教授，深入解析COMBINE 1研究结果与启示。
一、从T2DM治疗需求出发：IcoSema首次实现胰岛素与GLP-1RA周制剂的强强联合
围绕未满足的临床治疗需求，降糖药物的研发持续向前。从疾病角度，T2DM是一种复杂的慢性进行性疾病，涉及多种病理生理机制。联合不同作用机制的降糖药物能够覆盖多重病理生理异常，通过协同作用实现更好的血糖控制，联合治疗已成为T2DM重要策略。从临床管理角度，降糖治疗除有效性和安全性外，方案的简便性和依从性也很重要。
周制剂降低给药频次，使用更便利，减轻治疗负担，有助于提高依从性和持续性，从而更好地改善血糖控制[2]。从指南角度，《中国糖尿病防治指南（2024版）》和2025年美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准》一致强调联合治疗策略的重要性，并指出基础胰岛素联合GLP-1RA具有强效降糖并减少体重增加和低血糖风险等优势[3,4]。伴随着基础胰岛素与GLP-1RA均已进入周制剂时代，更强效、简便的创新联合疗法应运而生。创新药物IcoSema首次实现了胰岛素周制剂与GLP-1RA周制剂的结合，一次注射同时包含依柯胰岛素与司美格鲁肽两种成分（图1）。1剂量单位IcoSema包含1 U依柯胰岛素和0.0029 mg司美格鲁肽，每周最大剂量为350剂量单位（即350 U依柯胰岛素和1 mg司美格鲁肽）[5]。
图1. IcoSema：依柯胰岛素与司美格鲁肽的联合制剂
二、COMBINE 1研究解读：IcoSema实现强效降糖，带来更多临床获益
IcoSema在全球范围内开展了多项多中心、随机、开放标签、治疗达标的3期临床试验，以全面评估其在不同T2DM患者中的疗效和安全性。目前，IcoSema的3a期临床研究COMBINE 1~3已顺利完成，3b期临床研究COMBINE 4正在进行中。其中，COMBINE 1研究全文于2025年6月4日发表于《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》，下面重点解读COMBINE 1研究的设计及结果[1]。
研究方法
为满足监管要求，需证明IcoSema疗效优于其单组分。COMBINE 1是一项为期52周、随机、多中心、开放标签的3a期临床研究，共纳入1291例既往使用基础胰岛素血糖控制不佳的T2DM患者（其中中国大陆100例、中国台湾30例），1:1随机分配接受每周一次IcoSema或每周一次依柯胰岛素治疗，旨在评估IcoSema相较于依柯胰岛素的疗效和安全性（图2）。
图2. COMBINE 1研究设计
COMBINE 1研究采用序贯检验方法，主要终点是52周HbA1c水平较基线的变化，确证性次要终点包括52周体重较基线的变化以及有临床意义或严重低血糖的发生率。在研究治疗期最后4周（48~52周）进行盲法持续葡萄糖监测（CGM），CGM指标（TIR/TAR/TBR）作为支持性次要终点。
研究结果
COMBINE 1研究结果显示，IcoSema相较于基础胰岛素周制剂依柯胰岛素，在HbA1c降幅、体重变化和低血糖事件方面均确认优效性。
主要终点：
HbA1c降幅：第52周时，IcoSema组HbA1c自基线的8.22%降至6.67%，降幅达1.55%，显著优于依柯胰岛素组（8.22%→7.33%，降幅0.89%），两组间估计治疗差异（ETD）为-0.66%，确认优效性（95%CI：-0.76 ~ -0.57，P
图3. IcoSema组HbA1c降幅达到优效
确证性次要终点：
体重变化：第52周时，IcoSema组体重自基线下降3.70 kg，依柯胰岛素组体重增加1.89 kg，两组间ETD为-5.59 kg，确认优效性（95%CI：-6.14 ~ -5.04，P
图4. IcoSema组体重变化达到优效，胰岛素剂量显著更少
低血糖事件：IcoSema组和依柯胰岛素组有临床意义或严重低血糖的发生率分别为0.14事件/患者暴露年和0.63事件/患者暴露年，两组间估计率比（ERR）为0.22，确认优效性（95%CI：0.14~0.36，P
图5. IcoSema组在低血糖发生率方面达到优效
其他次要终点：IcoSema治疗显著提高HbA1c达标率及复合达标率，包括HbA1c
图6. IcoSema显著提高HbA1c达标率及复合达标率
三、临床前景及展望：
IcoSema兼具有效性、安全性和简便性，引领联合降糖迈向新高度
IcoSema的研发从T2DM治疗需求出发，首次将胰岛素周制剂依柯胰岛素与GLP-1RA周制剂司美格鲁肽相结合，覆盖T2DM多重病理机制，每周仅需注射一次，进一步简化治疗方案。COMBINE 1研究证实，在既往使用基础胰岛素日制剂治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，IcoSema相较于基础胰岛素周制剂在HbA1c降幅、体重变化、低血糖事件上具有统计学优效性，且可显著提高TIR和血糖达标率（包括HbA1c达标率及复合达标率），同时减少胰岛素剂量。IcoSema兼具有效性、安全性和简便性，有望为T2DM联合治疗提供新选择，将有助于持续塑造周制剂的治疗模式，引领联合降糖迈向新高度。
参考文献：
1. Mathieu C, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(7): 568-579. COMBINE 1
2. ADA. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl 1): S1-S352.
3. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.
4. Siamashvili M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2025; 26(1): 1-7.
来源：国际糖尿病
