摘要：随着老龄化不断加剧，视网膜退行性疾病（如年龄相关性黄斑变性（AMD）、视网膜色素变性和Stargardt病等）已成为全球主要的致盲原因之一，其中全球AMD患者规模约为1.9亿，预计到2040年数量将增长至2.88亿，其核心病理特征是视网膜细胞的不可逆性损伤【1
点评 | 范先群（上海交通大学医学院附属第九人民医院）、高绍荣（同济大学生命科学与技术学院）
随着老龄化不断加剧，视网膜退行性疾病（如年龄相关性黄斑变性（AMD）、视网膜色素变性和Stargardt病等）已成为全球主要的致盲原因之一，其中全球AMD患者规模约为1.9亿，预计到2040年数量将增长至2.88亿，其核心病理特征是视网膜细胞的不可逆性损伤【1】。由于缺乏有效的损伤修复手段，患者视力会持续下降直至永久失明。当前治疗策略主要集中于延缓疾病进展，尚无法实现组织再生。
近年来，干细胞技术的进步凸显了其在视网膜再生治疗中的潜力，因其强大的自我更新和修复能力，被视为治疗视网膜退行性疾病的突破口，为患者带来重拾光明的希望。然而，一个关键科学问题长期悬而未决：人类视网膜是否存在具备再生修复能力的干细胞，是否能够用于治疗修复损伤的视网膜【2,3】。
2025年3月26日，温州医科大学附属眼视光医院视觉健康全国重点实验室苏建忠/瞿佳团队在Science Translational Medicine杂志发表封面文章Identification and characterization of human retinal stem cells capable of retinal regeneration。该研究首次发现并分离出人类睫状缘区神经视网膜干细胞（hNRSCs），并系统解析了其分子特征、空间分布、生物学特性、发育谱系以及在视网膜再生修复中的作用和应用潜力。这一发现不仅证实了人类睫状缘区存在视网膜干细胞，解决了高等哺乳动物视网膜干细胞是否存在的长期争议，更为视网膜再生治疗提供了可靠的细胞来源和坚实的理论基础。
研究团队利用单细胞多组学技术，在人类胎儿视网膜睫状缘区鉴定并分离出一类具有独特干性特征的细胞群体，命名为人类神经视网膜干细胞样细胞（hNRSCs）。与传统视网膜祖细胞、前体细胞及成熟细胞相比，hNRSCs具有显著独特性，高表达MECOM、CPAMD8、COL9A1和RELN等干性相关基因。发育谱系分析显示其处于视网膜发育最早期阶段。体外实验证实hNRSCs具有强大的自我更新能力，并且可分化生成光感受器、视网膜神经节细胞等多种神经视网膜细胞。研究团队通过高分辨率空间转录组学测序技术，绘制了人类全眼的单细胞空间转录图谱，并结合免疫染色技术，确认了hNRSCs精准定位于胎儿视网膜非色素睫状缘区，为深入理解人类视网膜发育过程、构建再生性细胞治疗体系提供了关键起点。
该研究构建了含睫状缘样结构的视网膜类器官模型（hROs），通过显微切除模拟视网膜损伤后，发现hNRSCs可迁移至损伤区域分化为功能性视网膜细胞，实现组织结构与基因表达模式的恢复。该研究以类器官为平台，首次明确阐明了hNRSCs在视网膜损伤模型中的再生修复作用，为深入理解其再生潜能与临床前评估提供了可靠实验基础。基于该类器官模型，机制研究进一步揭示了MECOM基因作为核心调控开关，协同TBX20、NFIA等因子共同调控hNRSCs的命运决定及视网膜再生过程，为视网膜修复提供重要理论支撑。
研究团队在视网膜色素变性模型鼠（RD10小鼠）中进行了视网膜下腔移植实验，发现移植后的hNRSCs能在RD10小鼠视网膜中稳定存活并整合至宿主组织，逐步分化为感光细胞、双极细胞和视网膜神经节细胞等功能性细胞，部分替代受损组织细胞。细胞示踪与免疫染色分析表明，hNRSCs能够迁移至视网膜外核层和内核层区域，并参与形成新的神经网络。进一步研究发现，移植后受损视网膜的外核层厚度增加，新生感光细胞存活率提升，神经突触连接显著改善。RD10小鼠的光感受器功能得到部分恢复，电生理响应和视动行为均显著改善。通过6个月的初步观察，未发现hNRSCs移植导致的异常增殖或肿瘤形成。该研究在模式动物中实现了对hNRSCs在组织结构修复、视觉功能改善及安全性控制等方面的系统性验证，为其临床转化应用奠定了坚实的实验基础。
综上，研究团队首次在人类睫状缘区发现并鉴定出具有视网膜再生潜能的hNRSCs，通过细胞、组织及动物模型验证了其干性特征与修复功能，揭示了hNRSCs介导视网膜修复的关键机制。这些发现不仅回答了人类视网膜是否存在再生干细胞的长期科学争议，也为开发精准细胞替代治疗提供了理论与技术支撑，展现了重要的科研与转化价值。
本研究通讯作者为温州医科大学眼视光医院视觉健康全国重点实验室、基因组研究院院长苏建忠教授。温州医科大学眼视光医院视觉健康全国重点实验室副主任瞿佳教授为共同通讯作者。温州医科大学眼视光医院视觉健康全国重点实验室刘慧副研究员、马云龙副研究员和高娜博士生为本研究的共同第一作者。
专家点评
范先群（中国工程院院士，上海交通大学医学院院长）
本项研究在人类视网膜干细胞的基础认知与再生治疗的应用探索之间建立了系统且扎实的连接。长期以来，人类视网膜是否存在具备再生能力的干细胞一直缺乏明确证据。苏建忠/瞿佳团队通过单细胞多组学与空间转录组学技术，首次在人类胎儿睫状缘区系统性鉴定出具有干性特征的hNRSCs，并从分子标志、谱系状态及空间定位等多维度进行了深入解析，为眼科基础研究提供了关键突破性进展。在功能验证方面，研究团队建立了具备损伤与修复特征的类器官模型，并观察到hNRSCs在损伤环境中可自发激活、迁移并分化为多种视网膜神经细胞。进一步在RD10小鼠中开展的视网膜下腔移植实验显示，hNRSCs可在体内稳定存活、整合，并有效改善视网膜结构与部分功能，同时未见异常增殖风险，体现出良好的安全性。这些结果不仅验证了其作为治疗候选细胞的可行性，也回应了临床对有效性与安全性的双重关注。该研究在干细胞识别、功能建模、机制解析与动物验证等环节形成了完整闭环，为推动视网膜退行性疾病从基础研究向临床转化提供了坚实支撑。
专家点评
高绍荣（中国科学院院士，同济大学生命科学与技术学院院长）
本研究在干细胞生物学的多个关键问题上取得了实质性进展，特别是在新型人类视网膜干细胞的识别、特性解析与功能验证方面，建立了从分子、细胞到组织与器官水平的系统研究框架。研究团队首次在人类胎儿睫状缘区明确分离出具有干性特征的神经视网膜干细胞样细胞hNRSCs，这一细胞群体处于视网膜早期发育阶段，具备较强的自我更新能力与视网膜谱系分化潜能。通过构建含睫状缘结构的视网膜类器官及其损伤模型，该研究系统描绘了hNRSCs在模拟损伤环境中的动态行为，完整再现了从激活、迁移到分化与组织重建的全过程。值得关注的是，研究团队通过细胞示踪技术和空间转录组学等先进手段，在三维类器官体系中成功验证了hNRSCs参与视网膜修复的能力。团队通过视网膜变性动物模型的体内实验，证实了hNRSCs在移植后能够稳定存活、有效整合，并促进视网膜结构与功能的部分恢复，展现出卓越的再生能力与组织适配性。这种结合体外模型与体内验证的多层级研究路径，不仅深化了对干细胞行为及其作用机制的理解，也为未来干细胞治疗的可控性、安全性和有效性提供了基础数据支持。
制版人： 十一
参考文献
1. Fleckenstein, M., Schmitz-Valckenberg, S., and Chakravarthy, U. (2024). Age-Related Macular Degeneration: A Review.JAMA, 331, 147–157.
2. Tropepe, V., Coles, B. L., Chiasson, B. J., Horsford, D. J., Elia, A. J., McInnes, R. R., and van der Kooy, D. (2000). Retinal stem cells in the adult mammalian eye.Science,287, 2032–2036.
3. Cicero, S. A., Johnson, D., Reyntjens, S., Frase, S., Connell, S., Chow, L. M., Baker, S. J., Sorrentino, B. P., and Dyer, M. A. (2009). Cells previously identified as retinal stem cells are pigmented ciliary epithelial cells.Proc Natl Acad Sci U S A, 106, 6685–6690.
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来源：二哈爱科学