摘要：阿尔茨海默症为何总是从记忆开始破坏大脑？这个困扰医学界数十年的谜题正在被逐步揭开。弗吉尼亚理工大学弗拉林生物医学研究所的最新研究表明，大脑记忆中枢的特殊脆弱性源于其独特的能量代谢特征和钙离子处理方式。

信息来源：https://www.sciencedaily.com/releases/2025/09/250902085136.htm

阿尔茨海默症为何总是从记忆开始破坏大脑？这个困扰医学界数十年的谜题正在被逐步揭开。弗吉尼亚理工大学弗拉林生物医学研究所的最新研究表明，大脑记忆中枢的特殊脆弱性源于其独特的能量代谢特征和钙离子处理方式。

内嗅皮层：阿尔茨海默症的首个战场

内嗅皮层是大脑中一个不起眼但至关重要的区域，它位于颞叶内侧，是海马体系统的重要组成部分。这个区域负责将外界信息传递给海马体，同时也是空间记忆和导航系统的核心枢纽。在阿尔茨海默症患者中，内嗅皮层往往是最早出现病理改变的区域之一，比其他脑区早数年甚至十数年开始退化。

研究人员正在追踪阿尔茨海默病的起源，包括线粒体应激和记忆回路钙超载，这为该病的起源提供了线索。图片来源：Shutterstock

研究人员Sharon Swanger和Shannon Farris在弗吉尼亚联邦阿尔茨海默病及相关疾病研究奖励基金的支持下，正在深入探索这种选择性脆弱性的分子基础。他们的研究发现，内嗅皮层的神经元具有独特的生理特征，这些特征在正常情况下是优势，但在病理状态下却成为致命弱点。

内嗅皮层神经元的活动强度异常高，需要大量的能量支持。这些细胞不仅要处理复杂的空间信息，还要维持与海马体等多个脑区的连接。高强度的神经活动意味着更多的钙离子流动和更活跃的线粒体代谢，这为疾病的发生创造了条件。

线粒体危机：细胞能量工厂的崩溃

线粒体被称为细胞的"发电站"，在神经元中尤为重要。大脑虽然只占人体重量的2%，却消耗了人体20%的能量，而这些能量几乎全部由线粒体提供。在记忆相关的神经回路中，线粒体的工作负荷更是超出其他区域数倍。

Farris的研究团队发现，内嗅皮层的线粒体表现出异常强烈的钙信号，这些信号强到可以用光学显微镜清晰观察到。正常情况下，钙离子是神经元信号传递的重要介质，但过量的钙离子会对线粒体造成严重损伤。

当线粒体长期承受高钙负荷时，其内部的酶系统开始紊乱，ATP产生效率下降，同时产生大量有害的活性氧分子。这种氧化应激不仅直接损伤神经元，还会激活炎症反应，形成恶性循环。更严重的是，受损的线粒体会释放细胞色素C等促凋亡因子，启动程序性细胞死亡。

最新的分子生物学研究表明，阿尔茨海默症患者大脑中的线粒体DNA突变率显著高于正常人群，这些突变主要集中在编码电子传递链蛋白的基因上。电子传递链的功能障碍不仅影响ATP合成，还会增加活性氧的产生，加速神经元退化。

钙离子超载：神经传递的双刃剑

钙离子在神经系统中扮演着多重角色，它既是信号传递的关键分子，也是基因转录和蛋白质合成的重要调节因子。在健康的神经元中，钙离子浓度被精确控制在纳摩尔级别，任何显著的浓度变化都会触发相应的生理反应。

Swanger的研究重点关注突触传递过程中的钙离子动态。她发现，内嗅皮层的神经元突触具有异常高的钙离子通透性，特别是NMDA受体介导的钙离子流入量远超其他脑区。虽然这种特征使这些神经元能够进行高效的信息处理，但也使它们更容易受到钙离子毒性的影响。

当神经元过度激活时，大量钙离子涌入细胞内，超过了细胞的缓冲能力。过量的钙离子会激活钙蛋白酶等降解酶，破坏细胞骨架蛋白和膜结构。同时，钙离子还会激活一氧化氮合酶，产生具有神经毒性的一氧化氮。

研究发现，阿尔茨海默症的早期阶段，患者大脑中就已经出现钙稳态失衡的迹象。脑脊液中的钙离子浓度升高，神经元内钙结合蛋白的表达量下降，这些变化往往比典型的β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白缠结出现得更早。

从分子机制到治疗策略

理解阿尔茨海默症的分子发病机制不仅有助于早期诊断，更为开发新的治疗策略提供了理论基础。目前的研究表明，保护线粒体功能和维持钙稳态可能是预防和治疗阿尔茨海默症的关键途径。

一些针对线粒体的保护性药物已经进入临床试验阶段。线粒体靶向抗氧化剂如MitoQ和SS-31能够特异性地清除线粒体内的活性氧，减轻氧化应激损伤。另外，一些能够改善线粒体呼吸链功能的化合物也显示出治疗潜力。

钙离子通道调节剂也成为研究热点。选择性的NMDA受体拮抗剂美金刚已经用于阿尔茨海默症的治疗，虽然效果有限，但为这一治疗方向提供了概念验证。新一代的钙通道调节剂正在开发中，目标是在保持正常神经传递的同时，防止病理性的钙离子超载。

生活方式干预也显示出保护作用。规律的有氧运动能够增强线粒体功能，提高细胞的抗氧化能力。地中海饮食富含的多酚类化合物具有神经保护作用，能够减轻氧化应激和炎症反应。充足的睡眠有助于清除大脑中的代谢废物，包括β淀粉样蛋白。

未来展望

Swanger和Farris的合作研究代表了阿尔茨海默症研究的新方向，即从单一分子靶点转向系统性的网络分析。他们正在建立更精确的疾病模型，希望能够在症状出现之前就识别出神经回路的功能异常。

这项研究的意义远超阿尔茨海默症本身。线粒体功能障碍和钙稳态失衡也是帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等多种神经退行性疾病的共同特征。理解这些基本的细胞病理过程将为整个神经退行性疾病领域带来新的治疗思路。

随着技术的不断进步，研究人员现在能够实时观察活体动物大脑中单个神经元的线粒体功能和钙离子动态。这些先进的成像技术将帮助科学家更好地理解疾病的发展过程，并为药物开发提供更精确的评估工具。

虽然阿尔茨海默症的治疗仍然面临巨大挑战，但对其分子机制的深入理解正在为战胜这一疾病奠定坚实基础。通过保护大脑的记忆中枢，我们或许能够在不久的将来阻止这种可怕疾病的进展。

来源：人工智能学家