前献解泌第55期 | 庄君龙教授与您共同探讨前列腺癌NeuroSAFE技术的临床价值

摘要：本期与我们用声音见面的是南京大学医学院附属鼓楼医院庄君龙教授，他将与大家一同分享近期发表于《Lancet Oncology》杂志（影响因子：35.9）的评估NeuroSAFE引导的机器人辅助根治性前列腺切除术（robot-assisted radical pr

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是南京大学医学院附属鼓楼医院庄君龙教授，他将与大家一同分享近期发表于《Lancet Oncology》杂志（影响因子：35.9）的评估NeuroSAFE引导的机器人辅助根治性前列腺切除术（robot-assisted radical prostatectomy，RARP）与标准RARP对局限性前列腺癌患者勃起功能和尿失禁恢复影响的研究。

研究背景

RARP是非转移性前列腺癌的常用外科治疗方式，术后勃起功能障碍和尿失禁的发生风险显著增加。产生这些不良后果的主要原因是手术过程中对位于前列腺包膜后外侧的神经血管束的损伤。RARP术中进行保神经（即在前列腺解剖平面近端进行精细分离以保护神经血管束），已被证实与术后勃起功能改善、尿控恢复加速及生活质量提升呈显著正相关。然而，神经保留手术在前列腺癌包膜外侵犯的情况下，可能导致手术切缘阳性，从而增加生化复发的风险，并可能需要额外治疗。

临床决策中准确预判前列腺癌包膜外侵犯以制定个体化神经保留策略仍面临重大挑战。现有证据表明，即使是最先进的临床和影像学信息策略，仍不足以可靠预测前列腺癌包膜外侵犯及神经保留的可行性。现有的预测列线图普遍存在性能欠佳问题，且多数研究缺乏外部验证数据支撑。这种预测效能的不足导致部分适宜神经保留的患者被误判为禁忌人群，进而承受本可规避的术后功能损害。为了解决这一问题，NeuroSAFE技术应运而生，通过术中冷冻切片分析实时检测手术切缘的状态，从而提高神经保留的成功率。尽管已有研究表明NeuroSAFE技术在降低手术切缘阳性率和提高神经保留率方面具有潜力，但其对患者术后功能结果的具体影响仍不明确。因此本研究旨在比较NeuroSAFE引导的RARP与标准RARP在勃起功能和尿失禁恢复方面的效果[1]。

研究方法

这是一项多中心、患者盲法、随机、对照的Ⅲ期研究，纳入了来自五家英国国家医疗服务体系医院的407名非转移性前列腺癌患者。纳入标准：适合接受RARP的非转移性前列腺癌，良好的勃起功能（定义为国际勃起功能指数[International Index of Erectile Function，IIEF]前5项得分≥22分），无医学勃起功能辅助，且未接受过前列腺癌治疗，无年龄限制。按照1:1的比例将患者随机分为NeuroSAFE引导的RARP组和标准RARP组，标准RARP组根据术前计划指导神经保留，NeuroSAFE组根据术中NeuroSAFE评估指导神经保留。NeuroSAFE技术通过术中冷冻切片分析，实时检测手术切缘的阳性情况，以指导神经保留手术，从而提高术后勃起功能和尿失禁恢复的可能性。研究的主要终点是术后12个月的勃起功能（使用国际勃起功能指数IIEF-5评分评估），次要终点则包括术后3个月和6个月的尿失禁评分（使用国际尿失禁咨询委员会问卷[International Consultation on Incontinence Questionnaire，ICIQ]评估）以及术后12个月时的IIEF-6评分。

研究结果

● 基线情况

2019年1月6日至2022年12月16日期间，共计纳入407例患者，其中NeuroSAFE组204例，标准RARP组203例。NeuroSAFE组中的190例患者和标准RARP组中的191例患者接受了手术，因此被纳入改良意向性分析（modified intention-to-treat，mITT）人群。381例患者中有346例（91%）被诊断为具有临床意义的前列腺癌（定义为剑桥预后组≥2）。在340例有种族数据的受试者中，211例（62%）为白人，102例（30%）为黑人，27例（5%）为其他种族。各组之间的基线人口统计学特征和临床参数具有可比性，患者基线数据详见表1。

表1 患者基线数据表

● 手术、围术期和组织病理学数据

NeuroSAFE组中有3例（2%）患者接受了标准RARP，标准RARP组中有2例（1%）患者接受了NeuroSAFE手术。标准RARP组手术平均时间比NeuroSAFE RARP组短42分钟。NeuroSAFE组中有1例（1%）患者未接受神经保留手术，33例（17%）患者接受单侧神经保留手术，156例（82%）患者接受双侧神经保留手术；而标准RARP组中有11例（6%）患者未接受神经保留手术，71例（38%）患者接受单侧神经保留手术，106例（56%）患者接受双侧神经保留手术。两组的前列腺癌病理分级和分期分布均匀（表2）。

表2 两组患者手术、围术期及组织病理学情况

● 主要终点及次要终点

中位随访时间为12.3个月（四分位距[interquartile range, IQR] 11.8-12.7）。术后12个月随访数据显示，NeuroSAFE组IIEF-5评分显著优于标准RARP组（12.7±8.0 vs 9.7±7.5；校正后平均差异3.18，95%置信区间[Confidence Interval，CI]1.62-4.75；P

尿失禁评估结果显示，术后3个月时NeuroSAFE组ICIQ评分显著低于标准RARP组（5.8±4.1 vs 7.4±5.2；校正平均差异-1.41，95%CI -2.42至-0.41；P=0.006）。然而术后6个月时，两组间差异未达统计学显著性水平（表3）。

术后12个月时，NeuroSAFE组173例患者中35例（20.2%）IIEF-5≥21分，显著高于标准RARP组（23/171，13.5%）。勃起功能保留方面，NeuroSAFE组67例（38.7%）患者表现为无或轻度勃起功能障碍，显著优于标准组的39例（22.8%，图1）。病理学评估显示，NeuroSAFE组190例中40例（21.1%）存在局部阳性切缘，标准组191例中24例（12.6%）存在局部阳性切缘；广泛或多灶性切缘阳性率分别为14.2%（26/190）和15.7%（30/191，表3）。

表3 主要终点及次要终点

图1 两组3、6和12个月的IIEF-5评分

● 肿瘤学结果

术后12个月随访数据显示，NeuroSAFE组190例患者中182例（96%）成功获取肿瘤学随访数据，标准RARP组191例受试者中188例（98%）完成肿瘤学评估（表4）。进一步分析显示，NeuroSAFE组182例病例中17例（9.3%）发生前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）持续或生化复发，而标准RARP组188例受试者中12例（6.4%）观察到上述肿瘤学复发指标。

表4 肿瘤学结果

● 不良事件

两组之间的不良事件和严重不良事件发生率相似。在NeuroSAFE组，报告了20例不良事件和6例严重不良事件，包括因术后血尿、胃溃疡、盆腔血肿、尿路感染入院、无关住院和1例因术后出血再次手术。在标准RARP组，发生了25例不良事件和5例严重不良事件，包括因尿道膀胱吻合口漏、术后血尿、感染性阴囊血肿和盆腔血肿入院。标准RARP组中的1例患者经历了两次严重不良事件：急性阑尾炎和非张力性气胸（表2）。所有不良事件和严重不良事件均被认为与手术有关，但与研究程序无关。每组各有2例患者在术后12个月内死亡：NeuroSAFE组1例死于心肌梗死，2例死于同期癌症（每组各1例），标准RARP组1例死因不明，但在末次随访中未发现前列腺癌复发的证据。所有死亡病例均被认为与前列腺癌或手术无关。

● 亚组分析

在380例患者中有259例（68%；NeuroSAFE组131例，标准RARP组128例）未被建议进行双侧神经保留。在12个月时，该亚组和治疗组之间的IIEF-5存在显著相互作用。未建议进行双侧神经保留的患者12个月时NeuroSAFE组和标准RARP组之间IIEF-5的调整平均差异更高，较建议进行双侧神经保留的患者高3.77分（95%CI 0.40至7.14；P=0.028）。在3个月ICIQ评分方面未观察到显著的相互作用（1.12分[95%CI -1.06至3.29]；P=0.31）。预设亚组分析结果显示，在未建议神经保留的患者中，NeuroSAFE组在12个月时的IIEF-5评分明显高于标准RARP组（P＜0.0001），而3个月时两组间的ICIQ没有显著差异。

研究结论

此项研究显示，NeuroSAFE技术在RARP手术中指导神经保留，可以显著提高患者报告的勃起功能和短期尿控能力。该研究为局限性前列腺癌患者提供了新的治疗选择，有助于改善患者的生活质量。

专家有话说

随着医学技术的发展和PSA筛查的广泛开展，前列腺癌发病呈年轻化趋势。年轻患者有着强烈的保留性功能和尿控功能的需求。本研究显示，NeuroSAFE引导的RARP可以很好地改善患者性功能和短期尿控功能，为局限性前列腺癌患者提供了全新的治疗选择。如果将该技术引入国内，不仅可以拓展前列腺癌神经保留技术的应用，助力患者术后功能恢复，还可以提高我国整体手术水平，为患者提供更优质的诊疗服务。

众所周知，前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，其发生发展与睾酮水平密切相关。研究显示，雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）后第一年内睾酮最低值≤20 ng/dL与疾病特异性生存（disease-specific survival，DSS）和缓解持续时间改善相关[2]。另一项回顾性汇总分析进一步分析了前列腺癌患者接受曲普瑞林治疗后的睾酮最低值与患者预后之间的关联。该研究分析了3项前瞻性III期研究中592例前列腺癌患者（大多数接受曲普瑞林单药治疗，仅4例接受雄激素受体轴靶向治疗）的数据[3]，结果显示，在意向治疗（intention-to-treat，ITT）人群中，经曲普瑞林治疗后睾酮水平＜10、≥10且＜20、≥20且＜50和≥50 ng/dL的患者比例分别为96%、3.2%、0.34%和0.17%。主要分析结果显示，随着睾酮最低值的降低，患者的OS更好（所有p均＜0.001），在敏感性/补充性分析中仍可观察到这一趋势。主要分析未观察到睾酮最低值降低与DSS的改善显著相关，敏感性/补充性分析结果显示，随着睾酮最低值的降低，患者的DSS更高（1-262天，p=0.01；合并组1-518天，p=0.03；合并组1-262天，p=0.005）[3]，上述结果证实曲普瑞林可以深度抑制绝大多数患者睾酮水平至＜10 ng/dL，有效改善前列腺癌患者预后。同时，曲普瑞林兼具1月、3月、6月三种不同的剂型选择，为医生和患者带来更便捷的治疗选择。法国一项为期1年的前瞻性观察研究[3]，分析了1438例前列腺癌患者在促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRH-a）治疗第3、第6和第12个月时的医生处方及患者偏好。结果显示，共201例患者在治疗期间变更了治疗方案，其中84.6%的患者从初始使用3月剂型更换为6月剂型，医生选择处方6月剂型最常见原因是“治疗方案简化”（86.9%）和“减少不必要的就诊”（46.8%）[4]。

睾酮管理是前列腺癌管理的重要组成，睾酮水平高低影响前列腺癌患者的生存预后。曲普瑞林是前列腺癌药物去势的常用药物，在前列腺癌领域累积了丰富的循证依据和使用经验，其6月剂型在国内上市为国内患者实现生存和生活质量获益带来了更多的选择与便利。

专家简介

庄君龙 教授

南京大学医学院附属鼓楼医院

南京大学医学院附属鼓楼医院副主任医师、副教授、博导

南京鼓楼医院泌尿外科前列腺癌亚专业组长

江苏省杰出青年、南京市杰出青年

中国抗癌协会前列腺癌整合防筛专委会副秘书长

江苏省泌尿外科学分会青年委员会委员

江苏省医师协会泌尿外科医师分会委员

江苏省“333高层次人才培养工程”培养对象

主攻方向为泌尿肿瘤特别是前列腺癌的精准化诊疗