摘要：乳腺癌作为一种全球女性癌症相关死亡的主要原因，其治疗策略的创新和优化一直是医学研究的热点。近年来，抗体药物偶联物（ADC）在乳腺癌治疗领域取得了突破性进展，尤其是针对HER2和Trop-2的ADC。例如，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性和HER2低表达
乳腺癌作为一种全球女性癌症相关死亡的主要原因，其治疗策略的创新和优化一直是医学研究的热点。近年来，抗体药物偶联物（ADC）在乳腺癌治疗领域取得了突破性进展，尤其是针对HER2和Trop-2的ADC。例如，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者中显示出相较于传统治疗方案的显著疗效获益[1-2]；戈沙妥珠单抗（SG）在HR+/HER2-晚期乳腺癌以及晚期三阴性乳腺癌（TNBC）也取得了突破性研究进展[3-4]。
然而，乳腺癌的异质性意味着单一靶点的ADC可能无法满足所有患者的治疗需求。因此，研究者们正在探索新的靶点，以期开发更广泛的新型ADC。Corti C等人总结了以下有潜力的乳腺癌ADC新靶点[5]。
Nectin-4
Nectin-4是一种细胞黏附分子，可在乳腺癌等多种肿瘤细胞中表达上调，通过PI3K-Akt和Wnt-β-catenin信号通路促进细胞增殖和转移。Nectin-4的过表达与肿瘤的侵袭性和转移潜力增加相关，使其成为ADC开发的一个有吸引力的靶点。例如，Enfortumab vedotin（EV）是首个针对Nectin-4的ADC，主要通过蛋白酶可裂解的连接子将载药抗微管剂MMAE递送至肿瘤细胞，该药物已在尿路上皮癌中显示出疗效获益。
组织因子
组织因子（Tissue factor，TF）是一种跨膜蛋白，也被称为血栓调节素或CD142。除了具有凝血作用外，TF还参与了肿瘤的多种生理和病理过程。TF可在多种肿瘤中的表达，特别是在乳腺癌、卵巢、前列腺、膀胱等，TF与肿瘤的侵袭性和不良预后相关。目前，已有靶向于TF的ADC报道，如Tisotumab vedotin（TV）是通过酶裂解连接子与微管蛋白抑制剂auristatin E结合的新型ADC。2期InnovaTV-204研究显示其在晚期宫颈癌有积极抗肿瘤活性。
间皮素
间皮素（Mesothelin）间皮素是一种糖基磷脂酰锚定的细胞表面蛋白，可能参与细胞黏附；尽管间皮素的表达仅限于胸膜的间皮细胞，包括心包膜、腹膜、角膜和结膜，但在所有癌症中，大约有高达30%存在过表达。间皮素表达的增加也与乳腺癌患者的总体生存率低有关，可能是因为异常的间皮素表达在促进转移中发挥了重要作用。目前报道的Anetumab ravtansine（AR）、RC88正是靶向于间皮素的新型ADC，在纳入包括TNBC在内的1/2期篮子试验中显示抗肿瘤活性。
LIV-1
LIV-1属于跨膜锌转运蛋白家族，其在乳腺癌中的表达似乎对雌激素水平敏感。LIV-1在乳腺癌中的表达可能与肿瘤的生长和转移有关，特别是在激素受体阳性的乳腺癌中，雌激素受体（ER）可诱导LIV-1表达上调。靶向于LIV-1的代表性ADC有Ladiratuzumab vedotin（LV），目前正在开展针对LIV1阳性的HR+/HER2-晚期乳腺癌和晚期TNBC患者的1期研究。
ROR1和ROR2
ROR1和ROR2是受体酪氨酸激酶样孤儿受体，它们在多种肿瘤中的高表达与不良预后相关，这些受体在乳腺癌中的表达可能与肿瘤的侵袭性和对治疗耐药性相关，尤其ROR1的表达是TNBC的潜在生物标志物，抑制ROR1可使TNBC干细胞向管腔化表型转变。NBE-002是靶向ROR1的ADC，其用于TNBC等晚期实体瘤的1/2期研究正在开展中。
HER3
HER3是HER家族的一员，其在多种癌症中的过表达与耐药性有关，HER3在乳腺癌中的表达可能与肿瘤对抗HER2靶向治疗的耐药性相关。Patritumab deruxtecan等靶向于HER3的新型ADC在乳腺癌领域已显示一定的抗肿瘤活性，对HER3高或低表达的HR+/HER2-晚期乳腺癌、HER3高表达的晚期TNBC、HER3高表达的HER2阳性晚期乳腺癌的ORR分别为30.1%、22.6%、42.9%。
Globo-H
Globo-H是一种肿瘤相关碳水化合物抗原，在乳腺癌等多种上皮癌细胞类型中呈过表达状态，与肿瘤的侵袭性和转移潜力增加有关。Globo-H已被广泛研究并用于开发治疗性癌症疫苗，而靶向于Globo-H的新型ADC（如OBI-999）尚处于早期临床研究阶段。
FRα
叶酸受体α（FRα）是一种在转移性TNBC中表达的糖基磷脂酰膜蛋白，与不良预后相关；大约有70%～86%的转移性TNBC表达FRα，而正常组织通常不表达。MORAb-202是靶向FRα的新型ADC，首次人体1期试验探讨了该药物的安全性和耐受性。
B7-H4
B7-H4是一种免疫检查点配体，其在多种肿瘤中的高表达与不良预后相关；B7-H4在乳腺癌中的表达可能与肿瘤的免疫逃逸机制相关。靶向B7-H4的代表性新型ADC有SGN-B7H4V、MORAb-202等。
乳腺癌治疗的研究正在持续推进，层出不穷的新型ADCs研发为患者带来了新的希望。除了HER2和Trop-2以外，靶向于Nectin-4、TF、Mesothelin、LIV-1、ROR1、ROR2、HER3、Globo-H、FRα和B7-H4等新靶点的ADC，正在成为研究的焦点。这些靶点的ADC在临床前和临床研究中显示出潜力，预示着乳腺癌治疗的新方向。期待这些ADC能够为乳腺癌患者带来更有效的治疗选择，进一步改变乳腺癌的治疗格局。
▌参考文献：
[1]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154. doi:10.1056/NEJMoa2115022
[2]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690
[3]Bardia A, Rugo HS, Tolaney SM, et al. Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. J Clin Oncol. 2024;42(15):1738-1744. doi:10.1200/JCO.23.01409
[4]Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10411):1423-1433. doi:10.1016/S0140-6736(23)01245-X
[5]Corti C, Boscolo Bielo L, Schianca AC, Salimbeni BT, Criscitiello C, Curigliano G. Future potential targets of antibody-drug conjugates in breast cancer. Breast. 2023;69:312-322. doi:10.1016/j.breast.2023.03.007
来源：肿瘤瞭望
