ctDNA预测免疫检查点阻断治疗在HER2阴性晚期胃癌中的临床获益

摘要：胃癌是全球范围内第五大常见恶性癌症，预计到2040年，这种恶性肿瘤的全球负担将增加62%[1]。由于起病隐匿且缺乏异质性强，大多数确诊患者处于晚期，预后较差。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期胃癌治疗的重要手段，尤其在HER2阴性患者中，免疫联合化

*仅供医学专业人士阅读参考

CEBPA和IRS2等特定基因突变和ctDNA动态变化可为预测免疫检查点阻断治疗的疗效和耐药性提供重要参考。

胃癌是全球范围内第五大常见恶性癌症，预计到2040年，这种恶性肿瘤的全球负担将增加62%[1]。由于起病隐匿且缺乏异质性强，大多数确诊患者处于晚期，预后较差。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期胃癌治疗的重要手段，尤其在HER2阴性患者中，免疫联合化疗已成为一线推荐方案。然而，并非所有患者都能从中获益，寻找有效的预测生物标志物以指导精准治疗是当前临床研究热点。

循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种新兴的液体活检标志物，在肿瘤早期的诊断、疗效监测和预后评估方面展现出巨大潜力。2025年发表于Gastric Cancer的一项研究[2]，通过分析HER2阴性晚期胃癌患者接受ICl治疗前后的ctDNA变化，挖掘潜在的预测标志物，为临床治疗决策提供依据。

研究设计

研究共纳入47例确诊为HER2阴性、不可切除或转移性胃癌患者，均接受了单药或双药ICIs治疗，联合或不联合化疗。收集患者治疗前的血浆样本及配对的白细胞样本，利用二代测序技术对ctDNA的变异情况进行评估，并结合患者的临床数据进行分析。通过对比不同治疗反应组患者的ctDNA特征，探讨特定基因突变与免疫治疗疗效之间的关系，并利用Kaplan-Meier方法和Cox比例风险回归模型等统计学方法对生存数据进行分析。

研究结果

1 患者特征

47名患者的中位年龄是55岁，男女比例为1.35:1。患者主要为腺癌组织学类型（89.4%），其他组织学亚型包括鳞状细胞癌（4.3%）、印戒细胞癌（4.3%）和粘液腺癌（2.1%）。并且大多数患者处于临床IV期。

2 ctDNA突变特征

在47名HER2阴性晚期胃癌患者中，共检测到658个体细胞突变，涉及203个基因。ctDNA基因分型显示最常见的突变基因是68%的病例中的TP53、38%的病例中的BRCA2，36%的病例中的MSH6，30%的病例中的FGFR2和MDC1。在致病突变中，TP53（64%）、PIK3CA（19%）和KRAS（17%）是最常见的基因突变。

研究者进一步比较了根据不同临床因素（如Lauren分型、肿瘤部位以及MSI/PD-L1/EBV状态）分组的患者的治疗前ctDNA参数，这些参数包括ctDNA浓度、平均变异等位基因频率（mVAF）、最大变异等位基因频率值及检测到的肿瘤突变负荷（TMB）。混合型胃癌患者治疗前ctDNA浓度、mVAF和最大VAF水平高于弥漫型胃癌患者（P＜0.05）。与MSI-H相比，MSS胃癌患者的mVAF更高（P＜0.05），PD-L1状态阳性患者的TMB显著高于未呈阳性状态的患者（P＜0.01）

3 基线ctDNA基因改变作为免疫检查点阻断（ICB）疗效的生物标志物

根据47名胃癌患者对治疗的临床反应将其分为两组。16例达到PR的最佳总体缓解（BOR）患者被归为应答组，而31例达到疾病稳定(SD)/进行性疾病（PD）的患者被归类为非应答组。应答组中MEN1、MLH1、CEBPA、ATR、GNAQ、FOXL2基因突变的发生率显著高于无应答组。

研究者还进行了生存分析，并观察到与野生型患者相比，IRS2突变或CEBPA突变患者的中位PFS显著延长。不仅如此，还分析了同时发生的遗传改变与生存的关联。基线血浆样本中同时存在IRS2和CEBPA突变的患者中位PFS显著优于其他患者（16.94个月 vs 3.95个月；P=0.003）。IRS2&POLD1、TP53&PIK3CA突变也预测了比其他突变更好的mPFS。在OS方面，CDKN2A单独突变、MSH6的共突变与较好的OS显著相关。

4 ctDNA动态变化与ICB疗效预测

在27名患者的平均8.3周的治疗时间点进行了动态采样。在应答组中，ctDNA浓度在治疗时间点显著下降，mVAF和最大VAF水平也显著下降。在无应答组中，观察到相反的趋势。此外，治疗中ctDNA浓度、mVAF和最大VAF越高，治疗反应越差。综上所述，ctDNA和治疗中ctDNA水平的动态变化可以预测对ICI治疗的反应。

此外，进一步分析了通过整合治疗前和治疗中VAF信息确定的分子反应的预测作用。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，单纯治疗的mVAF、Ratio mVAF和delta mVAF和在预测RECIST反应方面具有相似的优异效能，AUC分别为0.90、0.89、0.83。根据delta mVAF或Ratio mVAF分层的分子应答组，其生存结果显示出优于分子无应答者的趋势。单因素分析显示，ctDNA最大VAF水平的降低与PFS改善相关(P=0.008, HR=0.38)。这些数据表明，ctDNA动力学在捕获晚期肺癌患者ICB治疗的临床结局方面有很大的潜力。

5 ctDNA的变化预测对ICB的耐药性

在整个随访期间，43例患者在ICB治疗后发生进展。26例进展病例有可用的血浆样本，其中10例发生获得性耐药，16例发生原发性耐药。总体而言，在PD耐药人群和基线时总人群检测到的高频突变存在相当大的一致性，其中TP53和BRCA2突变位居前两位。在耐药患者PD时，高频突变基因的突变比例大多增加，其中POLE、BRCA2和MDC1分别增加了18%、12%和8%。并且8例患者在PD时检测到新的基因组改变。与基线相比，POLE (40% vs 10%)、FGFR2 (40% vs 20%)和MDC1 (40% vs 20%)的分子改变更为频繁，这些基因的分子改变可能与ICB治疗的获得性耐药相关。

结论与展望

本研究通过对HER2阴性晚期胃癌患者ctDNA的深入分析，揭示了特定基因突变和ctDNA动态变化与免疫检查点阻断治疗疗效之间的紧密联系，为临床实践中筛选可能从免疫治疗中获益的患者提供了潜在的标志物。尽管研究存在样本量较小等局限性，但其结果为未来开展更大规模、多中心的前瞻性研究奠定了基础，有望推动ctDNA在胃癌精准治疗中的广泛应用，改善晚期胃癌患者的预后。

参考文献：

[1]Thrift AP, Wenker TN, El-Serag HB. Global burden of gastriccancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20(5):338–349.

[2]He M, Ji C, Li Z, et al. Circulating tumor DNA predicts clinical benefits of immune checkpoint blockade in HER2-negative patients with advanced gastric cancer. Gastric Cancer. Published online May 15, 2025.

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-166379 过期日期：2026-08-18

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点