摘要：德国研究团队首次揭示了阿尔茨海默病患者早期嗅觉丧失的分子机制。这项突破性发现表明，大脑免疫细胞在接收到错误的"吃我"信号后，会攻击和破坏负责嗅觉处理的关键神经通路。这一机制的阐明不仅解释了为什么嗅觉减退常常是阿尔茨海默病的最早症状之一，更为疾病的早期诊断和干预

信息来源：https://scitechdaily.com/researchers-uncover-eat-me-signal-that-triggers-alzheimers-first-symptom/

德国研究团队首次揭示了阿尔茨海默病患者早期嗅觉丧失的分子机制。这项突破性发现表明，大脑免疫细胞在接收到错误的"吃我"信号后，会攻击和破坏负责嗅觉处理的关键神经通路。这一机制的阐明不仅解释了为什么嗅觉减退常常是阿尔茨海默病的最早症状之一，更为疾病的早期诊断和干预开辟了全新途径。

研究成果已发表在《自然通讯》杂志上，由德国神经退行性疾病中心和慕尼黑大学的科学家联合完成。研究团队通过分析小鼠模型、人类脑组织样本以及患者的正电子发射断层扫描图像，首次完整描述了这一复杂的病理过程。

免疫系统的致命误判

长期以来，医学界观察到嗅觉减退往往出现在阿尔茨海默病患者认知能力明显下降之前，但其背后的分子机制一直是个谜。德国神经退行性疾病中心的拉尔斯·佩格博士和约赫姆·赫尔姆斯教授领导的研究团队，通过深入分析发现了这一现象的根本原因。

新的研究表明，早期阿尔茨海默病患者的嗅觉丧失可能是由于大脑免疫细胞破坏了关键的神经通路，这为早期发现提供了新的线索。图片来源：Shutterstock

研究显示，问题的核心在于大脑中两个关键区域之间的连接受到了破坏。嗅球位于前脑，负责处理来自鼻腔气味受体的信号；而蓝斑作为脑干的重要组成部分，通过延伸到嗅球的长神经纤维来调节嗅觉信号的处理。蓝斑不仅影响嗅觉，还调节脑血流、睡眠-觉醒周期以及多种感觉处理功能。

在阿尔茨海默病的早期阶段，连接这两个区域的神经纤维会发生异常改变。研究人员发现，受影响神经纤维的细胞膜成分出现了关键性变化：通常位于神经元膜内侧的磷脂酰丝氨酸脂肪酸转移到了膜的外侧。

佩格博士解释说："当磷脂酰丝氨酸出现在细胞膜外层时，它对小胶质细胞来说就是一种'吃我'的信号。这种信号通常与突触修剪过程相关，用于去除不必要或功能失调的神经元连接。但在阿尔茨海默病中，这个过程被错误激活了。"

过度活跃神经元引发连锁反应

研究团队进一步发现，膜成分变化的根源在于阿尔茨海默病导致的神经元过度活跃。这些受影响的神经元表现出异常的放电模式，进而引起细胞膜结构的改变。当磷脂酰丝氨酸暴露在膜外侧时，大脑中的免疫细胞小胶质细胞会将其识别为需要清除的异常结构。

小胶质细胞本身是大脑的免疫卫士，在正常情况下负责清除病原体、细胞残骸和功能异常的神经连接。然而，在阿尔茨海默病的病理环境下，这些免疫细胞接收到了错误的信号，开始攻击实际上仍然重要的神经连接。

这种机制解释了为什么阿尔茨海默病患者的嗅觉丧失往往是渐进性的，并且难以逆转。一旦小胶质细胞开始分解连接嗅球和蓝斑的神经纤维，整个嗅觉处理系统的功能就会受到严重影响。

多维度证据支撑新发现

这项研究的可信度在于其采用了多种研究方法和数据来源。研究团队不仅使用了具有阿尔茨海默病特征的转基因小鼠模型，还分析了已故阿尔茨海默病患者的脑组织样本，并对在世患者进行了先进的脑部正电子发射断层扫描。

在小鼠实验中，研究人员能够实时观察到神经纤维的退化过程和小胶质细胞的激活状态。人类脑组织分析则证实了相同的病理变化也存在于阿尔茨海默病患者中。而PET扫描结果显示，即使在轻度认知障碍阶段，患者的嗅觉相关脑区就已经出现了异常的免疫活动。

慕尼黑大学的赫尔姆斯教授强调："阿尔茨海默病的嗅觉问题及其相关神经损伤已被讨论一段时间，但其病因至今仍不清楚。我们的研究结果首次表明，免疫机制是此类功能障碍的直接原因，而且这种机制在阿尔茨海默病的极早期阶段就已经启动。"

早期诊断的新希望

这一发现的临床意义极为重大，特别是在阿尔茨海默病治疗进入新时代的背景下。最近获批的β淀粉样蛋白抗体药物为阿尔茨海默病治疗带来了新希望，但这些药物只有在疾病早期使用才能发挥最大效果。

目前，阿尔茨海默病的确诊往往依赖于认知功能测试和昂贵的脑脊液检查或PET扫描。而嗅觉测试相对简单、成本低廉，如果能够开发出基于嗅觉功能和相关生物标志物的早期筛查方法，将大大提高疾病的早期识别率。

赫尔姆斯教授表示："我们的发现可能为早期识别有阿尔茨海默病风险的患者铺平道路，使他们能够在认知问题出现之前接受全面的检测以确诊。这将使我们能够更早地利用淀粉样β蛋白抗体进行干预，从而提高获得阳性治疗反应的概率。"

治疗策略的新方向

除了诊断价值，这项研究还为开发新的治疗策略提供了理论基础。既然问题的根源在于免疫系统的过度激活和错误识别，那么通过调节小胶质细胞的活性或者修复神经元的膜结构，可能成为新的治疗靶点。

研究团队正在探索是否可以通过药物干预来阻止磷脂酰丝氨酸的异常暴露，或者调节小胶质细胞对这种信号的反应。如果能够在疾病早期阻断这一病理过程，可能不仅能够保护嗅觉功能，还能延缓整个疾病的进展。

这项研究还揭示了阿尔茨海默病病理机制的复杂性。疾病不仅涉及淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的累积，免疫系统的异常激活同样扮演着重要角色。这种多系统、多层次的病理过程需要更加综合和个性化的治疗策略。

随着对阿尔茨海默病分子机制理解的不断深入，科学家们正在构建更加完整的疾病图谱。嗅觉丧失机制的阐明只是其中一个重要拼图，未来还需要更多研究来揭示其他早期症状的分子基础，为这一困扰人类的疾病找到更有效的预防和治疗方法。

来源：人工智能学家