Nat Immunol丨神经肽ADM2：揭秘神经-免疫对话中隐藏的组织保护机制

摘要：免疫系统和神经系统是两个高度复杂且密切互通的网络，它们不仅共同应对病原体入侵，还参与调节炎症反应、维持组织稳态。尤其是在肠道这样的屏障器官中，神经-免疫互作更是至关重要。近年来，科学家们发现了一类特殊的免疫细胞——2型固有淋巴细胞（ILC2s），它们不仅能快速

撰文 | Qi

免疫系统和神经系统是两个高度复杂且密切互通的网络，它们不仅共同应对病原体入侵，还参与调节炎症反应、维持组织稳态。尤其是在肠道这样的屏障器官中，神经-免疫互作更是至关重要。近年来，科学家们发现了一类特殊的免疫细胞——2型固有淋巴细胞（ILC2s），它们不仅能快速响应寄生虫感染和过敏反应，以及在组织损伤后促进修复，其功能还被证实受到多种神经递质和神经肽的调控，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、降钙素基因相关肽（CGRP）、神经调节肽 U（NMU）等【1-3】。然而，这些神经肽如何“精准调控”ILC2，使其在“促炎”与“组织保护”之间取得平衡，仍是一个未解之谜。

近日，来自美国吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所的David Artis团队在Nature Immunology杂志上发表了一篇题为CGRP-related neuropeptide adrenomedullin 2 promotes tissue-protective ILC2 responses and limits intestinal inflammation的文章，他们发现肠神经元会产生降钙素基因相关肽（CGRP）的成员肾上腺髓质素2（ADM2），确定了其在促进ILC2s的肠道组织保护功能方面未被认识的作用。敲除ADM2受体亚基会导致组织保护性 ILC2 反应显著减少以及对肠道损伤和炎症的易感性增加，相反，重组ADM2的递送引发了组织保护性的AREG+ ILC2并限制了肠道炎症，并在人类炎症性肠病（IBD）患者中证实了此关联。总之，这项研究不仅揭示了一条新的神经-免疫调控通路，也为治疗炎症性肠病（IBD）提供了新的潜在靶点。

该团队首先用降钙素基因相关肽（CGRP）刺激从小鼠肠道中分离出的ILC2s，并通过RNA-seq分析其基因表达变化，发现CGRP能抑制IL-13等促炎因子的表达，显著上调双调蛋白AREG和ADM2受体关键亚基RAMP3的表达，还激活了多个与GPCR信号和组织修复相关的基因，提示CGRP可能会促进ILC2的组织保护功能，同时减少炎症反应。通过免疫荧光显微镜观察，他们确定了小鼠中ADM2由大多数位于小鼠肠道肌间神经丛的βIII微管蛋白阳性的神经元表达。随后，该团队利用葡聚糖硫酸钠（DSS）小鼠模型来研究肠道损伤和炎症的疾病过程中ADM2的表达情况。在DSS暴露后，ADM2表达显著上升，若使用AAV-shRNA敲低肠道神经元中的ADM2后，小鼠表现出体重显著减轻和严重的肠道组织损伤等表型。

基于上述发现，该团队想测试ADM2对肠道炎症的治疗潜力，于是让野生型小鼠接触DSS，并分别给予PBS或重组ADM2肽进行治疗，发现给予重组ADM2肽治疗的小鼠在严重疾病方面得到了保护，其体重下降显著减少、疾病活动度降低且结肠缩短程度减轻，此外，AREG+ ILC2的频率明显上升，表明ADM2能调节免疫细胞功能，从而抑制肠道炎症。由于ILC2分泌的AREG具有组织保护作用，因此，他们测试了重组ADM2在限制DSS引发的肠道损伤和炎症方面的治疗效果是否取决于ILC2分泌的AREG。结果显示，在DSS暴露后，重组ADM2为Aregfl/fl小鼠中提供了治疗益处，但在Areg△ILC2小鼠中却没有。

为了测试炎症性肠病患者体内ADM2-ADM2R通路是否出现失调，该团队评估了与该通路相关的基因在健康个体或患有溃疡性结肠炎或克罗恩病的患者中的表达情况，发现在患者中，ADM2、CALCRL和RAMP3（编码人类ADM2受体的基因）的表达显著上调，进一步根据患者的持续治疗干预措施进行分层分析后发现，ADM2的表达在一部分对肿瘤坏死因子抗体治疗无反应的炎症性肠病患者中显著升高，表明与ADM2-ADM2R通路相关的基因表达失调是炎症性肠病患者对肿瘤坏死因子抗体治疗无反应的特征。

图1. ADM2可调整炎症反应与组织保护性ILC2功能结果之间的平衡。

综上，这项工作揭示了ADM2-ADM2R-AREG轴在肠道免疫调控中的核心作用，提示其作为治疗靶点的潜力，未来可以进一步探究ADM2类似物或激动剂是否可用于IBD治疗。

制版人：十一

参考文献

1. Pascal, M. et al. The neuropeptide VIP potentiates intestinal innate type 2 and type 3 immunity in response to feeding.Mucosal Immunol.15, 629–641 (2022).

2. Talbot, S. et al. Silencing nociceptor neurons reduces allergic airway inflammation.Neuron87, 341–354 (2015).

3. Perner, C. et al. Substance P release by sensory neurons triggers dendritic cell migration and initiates the type-2 immune response to allergens.Immunity53, 1063–1077 (2020).

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