摘要：青蒿素是世界卫生组织推荐的主要抗疟药物，其独特的过氧桥结构使其能够快速清除疟原虫，对抗药性疟疾也表现出显著疗效。自中国科学家屠呦呦发现青蒿素以来，这一药物已挽救了数百万人的生命，尤其在非洲等疟疾高发地区。但它的供应长期依赖植物提取（黄花蒿），面临产量波动和价格
青蒿素是世界卫生组织推荐的主要抗疟药物，其独特的过氧桥结构使其能够快速清除疟原虫，对抗药性疟疾也表现出显著疗效。自中国科学家屠呦呦发现青蒿素以来，这一药物已挽救了数百万人的生命，尤其在非洲等疟疾高发地区。但它的供应长期依赖植物提取（黄花蒿），面临产量波动和价格高昂的挑战。虽然通过微生物发酵生产青蒿素前体（如青蒿酸 AA）已取得突破，但现有工艺仍需多步化学转化，效率低且依赖贵金属催化剂。
近日，宾夕法尼亚大学研究团队在 ACS Synthetic Biology 发表的最新研究“Combining Chemical Catalysis with Enzymatic Steps for the Synthesis of the Artemisinin Precursor Dihydroartemisinic Acid”中，另辟蹊径：他们绕开传统中间体 AA，直接合成更接近终产物的二氢青蒿酸（DHAA），并通过 AI 工具与化学—酶法协同，开创了一条更短、更高效的合成路径。
研究团队首先利用自主开发的从头生物合成路径设计工具 novoStoic，输入起始分子 AMPD（紫穗槐二烯）与目标产物 DHAA 的化学式，要求AI探索碳平衡且能量可行的合成路径。novoStoic 通过分析已知反应规则，提出了一条包含两个全新步骤的路线：第一步将 AMPD 转化为二氢青蒿醇（DHAL），第二步通过氧化反应生成二氢青蒿醛（DHALD），最终由已知酶催化生成 DHAA。然而，AI 设计的“完美路线”在现实中却遭遇瓶颈——第一步反应热力学计算显示热力学不可行，这意味着反应无法自发进行。
图 | 图中虚线箭头表示通过 novoStoic 工具设计的两步全新反应（R1 和 R2）
面对酶法失效的困境，团队转向化学催化。他们借鉴已有研究，采用 9-硼双环[3.3.1]壬烷（9-BBN）催化 AMPD 的反马氏规则加成反应，成功以 70% 的产率获得 DHAL。这一步骤的关键在于精准控制羟基的加成位置，避免传统催化剂对双键位置的选择性干扰。化学催化的引入不仅解决了热力学障碍，还大幅缩短了反应步骤——传统工艺需先将 AMPD 转化为 AA，再经氢化得到 DHAA，而新路径直接跳过了 AA 阶段。
第二步从 DHAL 到 DHALD 的氧化反应仍需高效的生物催化剂。团队从文献中筛选了十种已知的醇脱氢酶（ADH），在大肠杆菌中表达并纯化后逐一测试。随后，链霉菌来源的 ScCR-ADH 被确定为催化 DHAL 氧化为二氢青蒿醛（DHALD）的最优酶，其活性经 GC-MS 验证。最终，研究团队利用已知的醛脱氢酶 ALDH1，将 DHALD 高效催化转化为 DHAA，该步骤的可行性已通过文献支持与实验数据双重验证，标志着从 AMPD 到 DHAA 的全合成路径成功贯通。
图 | 对从 DHALD 到 DHAA 的转化进行 GC-MS 分析
相较于现有的需五步反应的工艺，包括 AA 合成与氢化步骤，新路径通过化学—酶法协同策略将总步骤缩减至三步，效率提升 40%。尽管整体产率尚未公开，但单步的高效性已凸显其技术优势。此外，连续反应体系的“一锅法”操作避免了中间体分离需求，大幅降低溶剂消耗与操作复杂性，为工业化生产提供了兼具经济性与可持续性的新范式。
传统 DHAA 合成依赖贵金属催化剂（如威尔金森催化剂）和复杂的光氧化步骤，而新路径采用廉价硼试剂与常温酶反应，大幅降低能耗与废弃物。此外，路径缩短意味着原料与溶剂的消耗减少。团队进一步提出，未来可用光催化替代硼试剂，进一步提升可持续性。这项研究不仅是化学-酶法协同的典范，更揭示了 AI 工具在合成生物学中的革命性潜力。novoStoic 通过热力学分析与反应规则推演，快速锁定可行路径；而人类研究者则凭借经验判断，将AI的“理论方案”转化为实际可操作的步骤。这种“人机协作”模式或将加速更多药物的高效合成，为应对全球健康挑战提供新思路。
宾大团队的成果证明，通过AI赋能的设计工具与化学-生物催化协同策略，人类能够突破传统合成路线的限制。这条高效、环保的 DHAA 合成路径，不仅为青蒿素的大规模生产开辟了新可能，也为合成生物学领域提供了一条可复用的创新范式——当化学与酶法“握手”，AI 与人类“共谋”，未来药物的制造将更加智能、绿色与普惠。
参考链接：
1.Upadhyay V, Li H, He J, et al. Combining Chemical Catalysis with Enzymatic Steps for the Synthesis of the Artemisinin Precursor Dihydroartemisinic Acid[J]. ACS Synthetic Biology, 2025.
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来源：生辉SciPhi
