摘要：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由肠道分泌的激素，它一方面可以穿透血脑屏障、深入我们的大脑指挥中心抑制食欲；另一方面可以作用于胃肠道平滑肌和外周神经系统，减缓胃排空、增加食物在胃里滞留的时间，这不仅有助于缓解血糖波动，还能提高饱腹感。由此一来完成里应外合
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胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由肠道分泌的激素，它一方面可以穿透血脑屏障、深入我们的大脑指挥中心抑制食欲；另一方面可以作用于胃肠道平滑肌和外周神经系统，减缓胃排空、增加食物在胃里滞留的时间，这不仅有助于缓解血糖波动，还能提高饱腹感。由此一来完成里应外合，GLP-1成为了减重领域的明星靶点。近年来，模拟天然GLP-1的GLP-1受体激动剂已经在减重领域“大杀特杀”。
同时，另一种肠道激素葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）也被认为是一种有潜力的减重靶点，通常作为GLP-1的“副手”出现。GIP受体与GLP-1受体共激活可以在控制体重方面发挥协同作用，比如在我国已经获批的GLP-1/GIP双重受体激动剂替尔泊肽，减重幅度可达21%。不过，虽然减重效果有替尔泊肽为其撑腰，但由于我们对于GIP的了解尚不全面，其中的协同机制仍然有很多不解之处。
近日，一篇发表在《细胞·代谢》的论文揭示，GIP帮助GLP-1开辟了进入大脑的“快速通道”。
英国剑桥大学Clemence Blouet团队发现，GIP受体在下丘脑少突胶质细胞中富集表达，其活性激活可以调控少突胶质细胞的存活以及神经元髓鞘生成。激活这些GIP受体，不仅可以通过增加血管通透性帮助GLP-1受体激动剂穿过血脑屏障，还使得GLP-1受体激动剂可以通过髓鞘化的神经元轴突进入大脑，完成代谢调控，抑制小鼠食欲。
论文首页截图
之前的研究表明，GIP受体在大脑中多个调控能量稳态的重要核团中表达，包括下丘脑的弓状核（ARH）、正中隆起（ME）和脑干的后极核等，说明这些极有可能是介导GIPR激动剂中枢作用的主要脑区。
于是，在这项研究中，研究者们通过多重荧光原位杂交（FISH）技术分析了GIPR在成年小鼠大脑不同区域的表达情况。结果显示，GIPR在ME区域的少突胶质细胞中富集，表达较其他脑区明显增加，且主要集中在成熟的少突胶质细胞中。
少突胶质细胞在中枢神经系统中的主要功能是为神经元的轴突提供髓鞘。髓鞘类似于电缆的绝缘层，能够加速神经信号的传导，提高神经系统的效率。在成人大脑中，成熟的少突胶质细胞不仅参与髓鞘的形成和维持，还通过分泌神经营养因子，如脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子-3（NGF），为神经元提供营养支持，促进神经元的存活和功能。
为了探讨GIPR信号在少突胶质细胞中的功能，研究者生成了少突胶质细胞特异性GIPR基因删除的小鼠。结果发现，在高脂饮食条件下，缺失GIPR的小鼠ME区域的少突胶质细胞生成显著减少、存活率下降，髓鞘蛋白质水平也出现下降。这些变化只在ME区域观察到，其他大脑白质区域并未发生类似变化。
当使用长效GIP受体激动剂对小鼠进行处理时，研究者们发现，在正常饮食的小鼠中，GIPR激动剂能够显著增加ME区域少突胶质细胞的数量，并提高髓鞘的密度。在高脂饮食的小鼠中，GIPR激动剂恢复了少突胶质细胞的正常运转，生成和存活数量增加。
以上结果表明，GIP受体激活可以调节成年小鼠的少突胶质细胞生成和髓鞘可塑性。
更重要的是，研究者们发现，少突胶质细胞上的GIP受体激活可以通过两种方式协助GLP-1受体激动剂进入大脑。
一方面，GIP受体激动剂作用于ME区域的少突胶质细胞后，通过上调VEGF-A的表达，增强了ME区域血管的通透性，从而让外周给药的GLP-1受体激动剂更容易穿过血脑屏障进入大脑。
另一方面，少突胶质细胞上的GIP受体激活后，能够帮助GLP-1受体激动剂沿着髓鞘化的神经元轴突从外周进入大脑，绕过血脑屏障。
通过使用荧光标记的短效GLP-1受体激动剂，可以观察到，GIP受体激动剂能够增加GLP-1受体激动剂在小鼠ME和弓状核区域的脑内摄取。也就是说，GIP受体激动剂的激活不仅促进了GLP-1受体激动剂的脑内分布，还提高了GLP-1受体激动剂对这些大脑区域的靶向性。值得注意的是，这种增强作用依赖于少突胶质细胞的GIP受体表达和信号传导，在特异性敲除该受体的小鼠中，这一效果完全消失。
最后，研究者们还揭示了关于GLP-1受体激动剂作用于大脑的新机制。他们发现，下丘脑室旁核的血管加压素神经元是GLP-1受体激动剂“遥控”小鼠大脑抑制食欲的必要角色，其神经元活性抑制会消除GLP-1受体激动剂的减重效果。
总而言之，这项研究不仅加深了我们对GIP生理功能的了解，也为基于GIP受体和GLP-1受体的联合疗法提供了理论支持。未来的研究可能会进一步探讨如何通过调节GIP受体的信号传导，优化现有的减重治疗策略。
参考文献：
[1]Hansford R, Buller S, Tsang AH, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor signaling in oligodendrocytes increases the weight-loss action of GLP-1R agonism. Cell Metab. Published online August 8, 2025. doi:10.1016/j.cmet.2025.07.009
本文作者丨张艾迪
来源：奇点网