Nat Immunol | 年龄如何重塑人体免疫系统？多组织图谱揭示免疫衰老的奥秘

摘要：免疫系统是人体的“防御军团”，由多种免疫细胞组成，分布在血液、淋巴结、黏膜和器官中，共同抵御病原体、清除癌细胞并维持组织稳态。然而，随着年龄增长，免疫系统的功能逐渐衰退，导致感染风险增加、疫苗效果下降、慢性炎症和自身免疫疾病高发。尽管科学家对血液中的免疫细胞研

免疫系统是人体的“防御军团”，由多种免疫细胞组成，分布在血液、淋巴结、黏膜和器官中，共同抵御病原体、清除癌细胞并维持组织稳态。然而，随着年龄增长，免疫系统的功能逐渐衰退，导致感染风险增加、疫苗效果下降、慢性炎症和自身免疫疾病高发。尽管科学家对血液中的免疫细胞研究较多，但对不同组织中免疫细胞随年龄的变化知之甚少。近日，来自以色列魏茨曼科学研究所的 Nir Yosef 团队等在 Nature Immunology 杂志上合作发表了文章 Multimodal profiling reveals tissue - directed signatures of human immune cells altered with age ，他们利用多模态单细胞测序技术对 24名器官捐献者（20-75岁）的14种组织（血液、骨髓、脾脏、淋巴结、肺、肠道等）的125万个免疫细胞的组成和功能变化进行分析，首次绘制了人类多组织免疫衰老图谱，并揭示了衰老如何特异性地影响不同部位的免疫细胞。

该团队从24名健康器官捐献者（20-75岁）中获取了14种组织（包括血液、骨髓、脾脏、淋巴结、肺和肠道等）的免疫细胞，通过CITE-seq技术，检测了单细胞的基因表达和127种表面蛋白，总计分析了125万个免疫细胞。他们使用多模态分类器（MMoCHi，即利用表面蛋白和基因表达来对细胞进行分层分类，将其归入预先定义的类别），共定义了在所有组织中都存在的六种主要免疫谱系，包括13种T细胞、5种NK/ILC、6种B细胞和7种髓系亚群。基于上述的MMoCHi注释，他们分析了每个免疫细胞谱系在不同组织中的亚群组成和异质性，发现不同组织的免疫细胞具有独特的 “分子签名” ，例如肠道T细胞高表达组织驻留标志物CD103和CD49a。组织如何塑造免疫细胞呢？通过差异表达分析，他们发现免疫细胞的基因表达和功能高度依赖其所在的组织环境，例如肠道 T细胞和NK细胞高表达归巢受体（CCR9）和组织驻留蛋白（CD103），适应肠道的高菌群负荷，浆细胞主要分泌IgA，负责黏膜免疫防御。而在肺部，肺泡巨噬细胞高表达脂质代谢基因（PPARG、TREM2），有助于清除吸入的颗粒物， T细胞具有更强的细胞毒功能（高表达GZMB、IFNG），淋巴结中的 T细胞则表达干细胞样转录因子（TCF7、LEF1），与长期免疫记忆的储备有关。那么免疫细胞如何受到年龄的影响呢？尽管组织特性主导免疫细胞的功能，但衰老仍会以不同方式影响特定细胞类型，例如肺部巨噬细胞中 APOE-TREM2通路（调控吞噬和脂代谢）随年龄显著下调，可能导致清除能力下降，脾脏巨噬细胞在衰老后转向促炎状态（高表达ID1、ADGRE1）。老年个体的血液和淋巴结中的 CD8+T细胞高表达NK细胞标志物（如CD56）和细胞毒性分子（GZMK），但组织驻留T细胞（如肠道）所受到的衰老影响较小，提示局部微环境具有保护作用。此外，老年个体的记忆B细胞的炎症信号（IL-18）增强，但B细胞受体（BCR）信号减弱， IgM表达下降，可能导致抗体应答能力降低等。需要注意的是，巨细胞病毒（CMV）阳性个体的T细胞高表达细胞毒性分子（GNLY、GZMK），与年龄无关，提示慢性感染可能独立于年龄驱动免疫衰老。综上，这项工作揭示了人类多组织免疫衰老的规律，组织微环境是免疫细胞功能的主要决定因素以及不同免疫细胞的关键衰老特征，这对于抗衰老药物研发而言具有重要意义。 1. Caron, D. P. et al. Multimodal hierarchical classification of CITE-seq data delineates immune cell states across lineages and tissues. Cell Rep. Methods 5, 100938 (2025).