摘要：结核病，这一古老而顽固的疾病，至今仍是全球公共卫生的重大挑战。而对于孕产妇这一特殊群体来说，结核病带来的威胁更为复杂和严峻。它不仅危及母亲的生命健康，还可能对胎儿造成负面影响。然而，在医学研究的漫长历程中，孕产妇却常常被排除在临床试验之外，导致针对这一群体的治

结核病，这一古老而顽固的疾病，至今仍是全球公共卫生的重大挑战。而对于孕产妇这一特殊群体来说，结核病带来的威胁更为复杂和严峻。它不仅危及母亲的生命健康，还可能对胎儿造成负面影响。然而，在医学研究的漫长历程中，孕产妇却常常被排除在临床试验之外，导致针对这一群体的治疗方案缺乏科学依据。在世界防治结核病日来临之际，让我们把目光投向南非的一项开创性研究。这项研究首次将孕产妇纳入结核病试验，为孕产妇用药带来了新的希望。

世界卫生组织（WHO）估计，每年约有20万名孕产妇感染结核病。除了对孕产妇自身健康的威胁外，结核病还会增加不良妊娠结局的风险，例如早产、低出生体重和死产。

■ 结核病等传染病会增加不良妊娠结局的风险，及时检查和干预尤为重要 / 图源：Jericho Road Community Health Center

结核病通常可以通过联合使用几种抗生素治愈。然而，对于更复杂的耐药结核病，则需要使用其他种类的、较少常规应用的抗生素进行治疗。然而，由于孕产妇通常被排除在临床试验之外，这些抗生素在孕期使用的安全性仍缺乏充分了解，这也使得其安全性尚未得到明确验证。

对胎儿的风险

开普敦大学肺病学科主任、格鲁特舒尔医院呼吸科负责人基尔坦·德赫达教授表示：“孕产妇通常不会被纳入临床试验。”德赫达教授是一名全科医生、肺科专家，同时也专攻重症监护。

他指出，孕产妇被排除在外的另一个原因是，研究人员、医生以及公共卫生系统的管理者担心，一旦出现问题可能面临法律诉讼。“如果发生意外，他们可能因使用对胎儿安全性不明的药物而受到指责。然而，我们必须理性看待。在撒哈拉以南非洲，结核病是导致孕产妇（或产后女性）死亡的主要原因。因此，在许多情况下，药物对母亲和孩子的益处远超其潜在风险。”他解释道。

南非医学研究委员会高级科学家玛丽安·洛夫迪博士则表示，这一问题不仅仅出现在结核病领域。“出于对胎儿安全的担忧，孕产妇通常被排除在所有临床试验之外，”她补充道，“这导致当新药或疗法被证实有效并推广时，孕产妇却无法获得这些治疗，因为她们未参与试验。最终，她们被排除在新药和改良疗法的受益范围之外。”

■ 孕产妇和新手妈妈通常需要更加安全、有效的照护，以保障自身健康并为孩子的成长创造更好的条件 / 图源：Direct Relief

问题的复杂性还在于，证据有时并不容易解读。例如，广泛用于治疗艾滋病的抗逆转录病毒药物多鲁特格韦（dolutegravir），曾因早期数据显示其可能与出生缺陷相关，导致推广被推迟了几年。然而，随着数据的不断积累，最终证实该药物并不会增加出生缺陷的风险。

非洲健康研究所临床试验部门负责人利马卡措·莱比纳博士指出，这一领域还涉及诸多复杂的伦理问题。例如，这一点在某些情况下尤为重要，尤其是当婴儿可能接触到尚无胎儿安全性证据的新药时，而胎儿本身无法同意参与研究。

现状

由于上述原因，有关孕产妇使用新药的安全性数据大多通过间接方式获取。

莱比纳解释称，在她参与的新型结核病药物研究中，孕产妇通常未被纳入试验范围。不过也有例外，例如有些女性在参与研究后怀孕，则可能被允许继续参与试验。

“在许多临床试验中，纳入标准之一是要求育龄女性使用有效的激素类避孕措施。”她解释道。如果参与者在试验期间怀孕，根据研究的具体规定，她们可能会被允许选择继续参与或退出试验。

莱比纳指出，作为研究的一部分，这些母亲及其婴儿通常会在分娩后至少一年内接受随访。随后，研究人员会通过分析母婴的健康状况，评估相关药物对孕产妇及婴儿的影响。然而，这种方法有一个明显的不足之处：研究中是否会有女性怀孕完全是未知数，这种方式导致获取的孕产妇相关数据往往极其有限且缺乏系统性。

这种方法是否足够有效？

一些研究人员和活动人士认为，这种方法存在明显不足。纽约治疗行动小组（TAG）结核病项目联合主任林赛·麦肯纳指出，孕产妇通常是最后从治疗创新中受益的群体之一。“她们往往不得不长期接受疗程更长、毒性更大、效果更差的治疗方案。”她说道。

■ 受限于医疗资源不足、卫生人员短缺等问题，中低收入地区的孕产妇通常难以获得及时的医疗服务 / 图源：Integrate Health

去年发布的一份社区共识声明中，来自受结核病影响社区的代表强调，将孕产妇排除在研究之外，导致她们在现实生活中无法获得关键证据，而这些证据对于她们做出关乎自身及孩子健康的决策至关重要。他们认为，这种做法的危害远远大于允许孕产妇参与结核病治疗研究可能带来的风险，前提是这些孕产妇在充分知情并理解潜在风险后自愿同意参与研究。

共识声明进一步强调，所有参与结核病研究的相关方都必须努力推动将孕产妇、哺乳期女性及其他相关人群常规纳入研究。基于证据的指南和护理实践，依赖于通过研究获取这些群体的数据。如果继续将她们排除在研究之外，孕产妇、产后女性及其他相关人群将会被科技进步抛在身后，她们及其孩子也将面临未知的风险。

打破常规

近期，南非的一项结核病临床试验因特别纳入了孕产妇而引起了广泛关注。这项名为“BEAT结核病”的研究由金山大学临床艾滋病研究组下属的Isango Lethemba结核病研究单位负责开展。

从2019年到2021年，共有402名耐药结核病患者参与了这项研究。研究地点包括东开普省的乔斯·皮尔逊结核病医院以及夸祖鲁-纳塔尔省的金迪尼祖鲁医院综合体。参与者被随机分为两组：一组接受包含德拉马尼（delamanid）的短程治疗方案，另一组则接受当时公共医疗系统提供的标准治疗方案。

金山大学临床医学院传染病研究员、该研究的主要负责人弗朗西斯卡·康拉迪博士解释说，孕产妇最初并未被纳入试验范围。但在研究进行到一半时，团队更新了试验方案，允许处于任何妊娠阶段的孕产妇参与。最终，共有10名孕产妇加入研究，其中6人接受了含德拉马尼的治疗方案。

康拉迪博士在接受采访时表示：“这听起来可能不多，但已经是全球范围内纳入孕产妇人数最多的研究了。在研究中，共有10名孕产妇参与，最终我们迎来了10名健康的婴儿，其中9名孕产妇成功治愈。值得一提的是，其中一名女性是在接受结核病治疗期间怀孕的，而大多数孕产妇在入组时已进入孕中期（13至27周）。此外，还有一名女性的结核病复发，但这一比例与普通人群的复发率相同。”

当被问及为何将孕产妇纳入研究时，康拉迪博士坦言：“很多人可能觉得孕产妇和结核病治疗是分开的，但实际上，孕产妇也可能感染结核病，而患有结核病的女性也可能怀孕。因此，她们不应该被排除在研究之外。”

她进一步解释道：“怀孕是一种特殊的生理状态，除了胎儿可能面临的风险外，母亲的健康对妊娠结果至关重要。如果因为担心风险而推迟治疗，不仅对胎儿不利，更会严重威胁母亲的生命健康。”

■ AI超声技术正在为中低收入国家的孕产妇带来更便捷的产前检查，有效提升了诊断效率和医疗质量 / 图源：盖茨基金会

正是基于这样的考虑，研究团队决定纳入孕产妇，以积累更多关于耐药结核病孕产妇安全治疗的科学证据。康拉迪博士强调：“如果我们不对这一群体进行研究，那么关于她们最佳治疗方案的选择就只能依赖主治医生的判断，而这种判断往往缺乏足够的科学依据。只有通过研究，才能为孕产妇提供真正可靠的治疗指导。”

宝贵的数据

德赫达教授指出，这项研究为临床医生提供了重要数据，让他们在为孕产妇开具德拉马尼（delamanid）时更有信心。然而，他也强调，对于其他一些耐药结核病药物，目前仍需保持谨慎。“以普雷托曼尼（pretomanid，德拉马尼的同类药物）为例，由于缺乏其在孕期使用的相关数据，目前并未推荐用于孕产妇。此外，动物实验显示，普雷托曼尼在小鼠实验中显示出睾丸毒性。”他解释道。

与此同时，康拉迪博士表示，南非已开始将研究结果纳入考量，并启动了更新耐药结核病治疗指南的相关工作。

南非已率先采纳这一研究成果，并将其应用于实际操作中。所有耐药结核病孕产妇的病例均需提交给国家临床咨询委员会，由该委员会评估并批准治疗方案。然而，她补充道，要让这一做法在全球范围内推广，可能仍需相当长的时间。

来源：盖茨基金会