新见解！南京大学/上海交大/南京中医药大学联合发文：可降低肠癌风险的炎症调控靶点

摘要：炎症性肠病（IBD）在全球范围内呈上升趋势，慢性炎症的持续存在可能会导致结肠炎相关的结直肠癌（CAC）。KLK1 在肠黏膜屏障中的潜在作用仍不清楚。

【导读】炎症性肠病（IBD）在全球范围内呈上升趋势，慢性炎症的持续存在可能会导致结肠炎相关的结直肠癌（CAC）。KLK1 在肠黏膜屏障中的潜在作用仍不清楚。

近日，南京大学/上海交大/南京中医药大学研究团队合作在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“KLK1 as an Epithelial-Specific Brake Inhibits Colorectal Tumorigenesis by Suppressing B1R-Mediated Fibroblast Phenotypic Transition”，本研究探究了 KLK1 在维持肠屏障完整性方面的保护作用。KLK1-AAV2 敲低小鼠表现出结肠炎症状加重，包括严重腹泻和黏膜屏障标志物受损，而溃疡性结肠炎患者和结直肠癌样本中的 KLK1 水平显著降低。至关重要的是，补充 KLK1 可逆转这些病理变化，表明其在维持上皮屏障功能和调节成纤维细胞-细胞外基质相互作用方面具有双重作用。这些发现将 KLK1 定位为治疗结肠炎和预防结直肠癌的潜在治疗靶点，通过其对黏膜保护和基质重塑过程的调节，为炎症性肠病的发病机制提供了新的见解。

背景知识

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性非特异性炎症性肠病。长期的慢性炎症会增加 UC 患者结肠炎相关结直肠癌（CAC）的发病率。结直肠癌的发病顺序为腺瘤 - 异型增生 - 癌，而 CAC 的发病顺序为炎症 - 异型增生 - 癌。激肽释放酶 - 激肽系统（KKS）是参与炎症反应的体液防御系统的一部分。然而，在严重炎症情况下，KKS 会放大炎症级联反应，导致组织破坏和慢性炎症。

EGR1 被确定为结肠炎相关癌症发病机制中 KLK1 的关键转录调节因子

先前的研究发现，在炎症转化过程中 KLK1 的表达显著降低，但其调控机制尚不明确。为了揭示 KLK1 表达的分子基础，研究人员将从转录调控水平进一步探究影响 KLK1 调控的机制。

为了进一步确认 EGR1 对 KLK1 的调控作用，研究人员设计了 EGR1 过表达/挽救实验和荧光素酶报告基因检测，以进一步验证 EGR1 与 KLK1 之间的调控关系。研究表明，当 EGR1 过表达时，KLK1 的转录水平显著上调（P

此外，研究人员还构建了一个包含 KLK1 启动子的荧光素酶报告质粒。结果表明，在 HT29-MTX 细胞中，EGR1 过表达组显著提高了 KLK1 启动子的荧光素酶活性（P

随后，研究人员利用 Jaspar Base 预测 EGR1 与 KLK1 转录起始前区域的可能结合位点，结果揭示了五个可能的结合位点。研究人员研究了细胞因子刺激下 EGR1 的结合情况，发现 IL-1β/TNF-α 减弱了其与 KLK1 启动子区域的结合，这解释了炎症后 KLK1 表达的下降。因此，EGR1 可能是 KLK1 的转录促进因子。

这些发现首次揭示了 EGR1 是调节 KLK1 表达的关键转录因子，从转录水平上为 KLK1 表达失调提供了分子机制，表明 EGR1-KLK1 轴可能通过调节 PTEN 等通路抑制炎症向癌症的转化，为靶向干预提供了新策略。