摘要：近期，两项“肿瘤营养管理”的国家自然基金项目发表结果，肿瘤合并肌少症、肿瘤特征性的Warburg效应再一次引起关注。那么，对于肿瘤患者来说，什么样的营养是“合适的营养”？为什么要强调“足量蛋白、特殊营养素、合适的营养物质供能比”？本文特别邀请了北京大学肿瘤医院
前言
近期，两项“肿瘤营养管理”的国家自然基金项目发表结果，肿瘤合并肌少症、肿瘤特征性的Warburg效应再一次引起关注。那么，对于肿瘤患者来说，什么样的营养是“合适的营养”？为什么要强调“足量蛋白、特殊营养素、合适的营养物质供能比”？本文特别邀请了北京大学肿瘤医院曹彦硕教授带我们一起深入梳理肿瘤患者的代谢特点及营养状况对于肿瘤治疗的影响，剖析个体化的营养干预策略，为临床肿瘤治疗中的营养管理提供科学依据。
曹彦硕 教授
北京大学肿瘤医院
北京大学肿瘤学博士
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副主任医师
2016-2018年于加拿大玛格丽特公主癌症中心（Princess Margarete Cancer Centre）完成专科临床培训（clinical fellowship）
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）翻译小组组长
中国抗癌协会（CACA）老年肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会（CACA）食管肿瘤整合康复专委会委员
北京癌症防治学会食管癌专委会秘书长
中国女医师协会临床肿瘤专委会委员、秘书
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤分委会秘书
图1 不良事件发生统计
AST，天门冬氨酸氨基转移酶（U/L）；ALT，丙氨酸氨基转移酶（U/L）；PLT，血小板（×10^9^/L）
此外，肌少症与多种营养状况标志物（包括白蛋白、前白蛋白和视黄醇结合蛋白）、免疫功能指标（如NK细胞）、炎症标志物（如IL-6）、生活质量评分和预后营养指数表现出强相关性。
另一项国家自然基金项目发表的一篇文章综述了“限糖”对肿瘤的影响及作用机制，并阐述了潜在的饮食干预措施3。该文指出，饮食可以通过调节系统代谢物水平，从而对肿瘤进展产生直接影响和间接影响。主要机制包括：（1）直接改变与肿瘤细胞增殖或凋亡相关的信号通路；（2）通过调节肿瘤微环境（TME）中的营养物质可用性或免疫细胞功能，间接影响肿瘤进展；（3）通过改变肠道微生物群的组成或代谢活性影响肿瘤发展。作为重要营养素的饮食糖类在肿瘤生长中发挥关键作用。葡萄糖是多种代谢途径的重要物质，癌细胞严重依赖它来生长、增殖和侵袭。限制葡萄糖可限制快速增殖的肿瘤细胞，并提高癌症患者化疗和放疗的效果。热量限制（CR）、禁食和生酮饮食（KD）均显示出抗肿瘤效果。高果糖饮食通常会增加肿瘤的发生率和多样性，增强的果糖代谢是其促进肿瘤生长的主要原因。甘露糖作为葡萄糖的异构体，已被证明对多种肿瘤具有抗癌效果。大多数研究表明，摄取的甘露糖可以通过干扰葡萄糖代谢、降解细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）、减少炎症、诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化以及修饰癌细胞上甘露糖受体（MR）来发挥肿瘤抑制作用或增强治疗效果。总之，饮食糖干预在肿瘤治疗中显示出潜在的临床价值。然而，鉴于代谢过程的复杂性，需要进一步的临床试验来验证其可行性。此外，必须通过适当的分层方法为患者制定个性化方案。回顾肿瘤患者肌少症、糖代谢异常的理论基础
炎症、摄入不足、高分解共同导致肌少症
肿瘤细胞代谢重编程不仅导致机体代谢功能紊乱，中晚期肿瘤还常常伴有肌肉组分的丢失。在分子机制上，肿瘤患者的肌肉减少主要与促炎因子、食欲下降等原因引起的进食不足、高代谢状态造成骨骼肌蛋白质分解加速和蛋白质合成不足有关。一方面，肿瘤患者促炎因子、转录因子核因子-κB（NF-κB）以及身体能量过度消耗的高代谢状态会加速肌肉蛋白质分解；另一方面，肿瘤患者的治疗不良反应以及肿瘤本身，可能引起的继发性症状如恶心、抑郁、疼痛、吞咽困难、口腔炎症等可导致患者能量摄入减少，以及部分肿瘤患者肌肉生长抑制素水平增高、性激素不足等，均可引起肌肉蛋白质合成不足，最终导致肌肉减少症的发生此外，肿瘤治疗通过多种方式影响骨骼肌变化，手术和放疗作为局部治疗手段可损害治疗区域的骨骼肌强度，而化疗、激素治疗、免疫治疗和靶向治疗作为全身性治疗，可对机体组成和肌肉强度产生实质性影响。由于肌肉是机体代谢和免疫的主要调节因素，因此，肌肉减少会增加肿瘤进展风险，并且肌肉减少可能导致肿瘤患者化疗毒性增加，也与术后并发症和较高死亡率有关1再谈“Warburg效应”—肿瘤细胞的嗜糖特性
从肿瘤代谢特征来看，通过“限糖”抑制肿瘤生长的机制主要基于“Warburg 效应”。1924年，诺贝尔奖获得者Otto Warburg发现肿瘤细胞的代谢模式与正常细胞截然不同，癌细胞即使在有足够氧气支持线粒体氧化磷酸化的情况下，也倾向于将葡萄糖“发酵”成乳酸，这一现象被称为“Warburg效应”3。
近年来，Warburg效应得到了广泛研究并取得诸多进展。2021年《Nature》期刊研究发现，在TME中，髓系细胞摄取肿瘤内葡萄糖能力最强，T细胞次之。这种细胞内在程序驱动的营养分配方式，通过mTORC1信号通路及与葡萄糖和谷氨酰胺代谢相关基因表达进行调控。抑制谷氨酰胺摄取可增强肿瘤驻留细胞类型的葡萄糖摄取，表明谷氨酰胺代谢抑制葡萄糖摄取，而TME中葡萄糖并非限量因子。由此可见，细胞内在程序驱动免疫细胞和癌细胞分别优先获取葡萄糖和谷氨酰胺。利用细胞选择性营养分配有望开发出调控或监测TME中特定细胞群代谢程序和活动的治疗方法及成像策略4。
2024年的一篇综述指出，Warburg效应在肝细胞癌的发生和发展中具有重要作用，通过影响肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、凋亡、免疫逃逸、血管生成等多个方面来促进肿瘤进展，临床试验还发现抑制糖酵解途径中的限速酶可以提高肝细胞癌靶向药物的疗效，降低药物耐药性5。2024年的另一篇综述总结道，Warburg效应主要通过影响癌细胞的有氧糖酵解途径来影响癌症的发生，涉及的关键酶包括葡萄糖转运蛋白（GLUTs）、己糖激酶（HKs）、磷酸果糖激酶（PFKs）、乳酸脱氢酶（LDHs）和丙酮酸激酶 M2（PKM2）。此外，转录调控因子和蛋白的表达，如叉头框蛋白M1（FOXM1）、p53、NF-κB、缺氧诱导因子1α（HIF1α）和癌基因（c-Myc），也可影响癌症进展。长链非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）和环状RNA在直接调控Warburg效应方面发挥重要作用。此外，基因突变、肿瘤微环境重塑和免疫系统相互作用与Warburg效应密切相关。因此，针对Warburg效应的药物开发在肿瘤治疗中展现出巨大潜力6。还有研究表明，Warburg效应与肿瘤耐药密切相关，肿瘤细胞通过激活乳酸脱氢酶、抑制丙酮酸代谢而产生大量乳酸，并在线粒体中进行能量代谢重编程，从而影响抗肿瘤药物的疗效营养干预是提高肌肉合成代谢、降低分解代谢、减少肌肉损失、改善肌少症的核心。应保证患者达到蛋白的正平衡，即：蛋白质合成＞蛋白质分解。国内外指南推荐：肿瘤患者蛋白质的摄入量应达到1.2~1.5 g/(kg.d)，消耗严重的患者需要更多的蛋白质8-9而免疫营养是一种对肿瘤发生发展过程中的免疫、代谢和炎症变化具有重要调节作用的靶向性营养治疗，是肿瘤营养治疗的重要分支，已在手术、放化疗及肿瘤并发症治疗等多个领域得到广泛应用。免疫增强型配方中添加了如谷氨酰胺及n-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA）等免疫营养素1019。相关研究表明，对比接受肠内标准营养治疗组，接受富含n-3多不饱和脂肪酸的免疫营养治疗组的存活时间比对照组生存时间延长17个月11《中国成人患者肠外肠内营养临床应用指南（2023版）》强调，肿瘤特异型肠内营养配方提高了脂肪供能比（50%），富含n-3 PUFA，可改善食欲，维持体重和（或）肌肉量，且具有抗炎作用，有助于防治肿瘤恶病质12。《肿瘤患者口服营养补充制剂选择专家共识（2024版）》13和《肿瘤免疫营养治疗指南》14也推荐存在营养风险的肿瘤患者，如拟接受大手术，口服肠内营养制剂选择免疫增强配方可能获益。此外，一项针对食管鳞癌小鼠模型的研究探索了免疫营养素与PD - 1单抗联合治疗的潜在协同作用。结果发现，含有n-3 PUFA的免疫营养与PD-1单抗联合使用时，在小鼠食管鳞癌模型中表现出显著的协同抗肿瘤效果。具体机制包括：其一，免疫营养素显著改善了小鼠的整体营养状态，推测在临床中也可能提高患者的治疗反应；其二，在肿瘤微环境中，CD3-T细胞的水平显著提高，表明免疫营养素可能通过增强T细胞活性来协同PD - 1单抗的抗肿瘤作用；其三，在分子水平上，免疫营养素提高了白介素12（IL - 12）、伽马干扰素（IFN - γ）和粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM - CSF）的水平，同时降低了趋化因子CXCL12的表达，而这些分子在抗肿瘤免疫反应中发挥着重要作用，尤其是GM - CSF在放疗和免疫治疗中的协同作用已在其他研究中得到验证15基于Warburg效应，多项研究表明，降低碳水化合物的供能比，提高脂肪供能比可抑制肿瘤糖酵解16、高脂饮食可抑制肿瘤转移17、脂质代谢在肿瘤微环境中可促进抗肿瘤免疫反应18。国内多项指南均建议提高肿瘤患者的脂肪供能比，降低碳水化合物的供能比。《CSCO恶性肿瘤患者营养治疗指南（2024）》提出，对合并胰岛素抵抗伴体重下降的患者，建议以《膳食指南》推荐为基准，提高脂肪供能比例，降低碳水化合物供能比例9。《2022肿瘤营养治疗的基本原则》指出，荷瘤患者尤其是进展期肿瘤患者，建议提高脂肪、降低碳水化合物供能比，二者供能比例可以达到1：1，甚至脂肪供能更多8。《肿瘤放射治疗患者营养治疗指南（2022年）》建议对于恶性肿瘤放疗前患者，适当减少碳水化合物在总能量中的供能比，提高蛋白质和脂肪的供能比19。小结
综上所述，肿瘤患者的营养管理至关重要。深入了解肿瘤患者的代谢特点，特别是Warburg效应等关键代谢特征，有助于明确营养干预的靶点。肌少症和营养不良是影响肿瘤患者治疗预后的重要因素，通过降低碳水化合物比例、提高脂肪供能比、补充抗炎增肌营养素等营养干预策略，可改善患者的营养状态，提高生活质量，并有望增强治疗效果。在临床实践中，应根据患者的具体情况制定个性化的营养干预方案，将营养支持整合到肿瘤治疗的标准护理中，以全面提升肿瘤患者的治疗结局。
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撰写：Dreams
审校：Dreams
排版：Babel
执行：Squid
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来源：医脉通肿瘤科
