胡炯教授：移植后巨细胞病毒感染的临床管理与瑞金方案

摘要：2025年8月22日至23日，由中国北京健康促进会与广州市红棉肿瘤和罕见病公益基金会联合主办、北京陆道培血液病研究院承办的第十三届陆道培血液病学术大会在京隆重召开。本次会议汇集全球顶尖血液学专家，聚焦造血干细胞移植、细胞治疗、血液肿瘤精准诊疗等核心议题，为千余

2025年8月22日至23日，由中国北京健康促进会与广州市红棉肿瘤和罕见病公益基金会联合主办、北京陆道培血液病研究院承办的第十三届陆道培血液病学术大会在京隆重召开。本次会议汇集全球顶尖血液学专家，聚焦造血干细胞移植、细胞治疗、血液肿瘤精准诊疗等核心议题，为千余名参会者呈现了一场高规格、深层次的学术盛宴。会议期间，上海交通大学医学院附属瑞金医院胡炯教授分享了“异体造血干细胞移植后巨细胞病毒（CMV）感染”的精彩报告。《肿瘤瞭望-血液时讯》特整理学术内容，以期为优化移植管理策略提供重要的实践指导与理论参考。

一、移植后病毒感染概述

异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）后病毒感染是该治疗最常见的并发症之一，也是重要的感染相关死亡病因。常见的移植后病毒感染包括疱疹病毒家族成员，如巨细胞病毒CMV、EB病毒、HHV6/HHV8、单纯疱疹病毒HSV/水痘-带状疱疹病毒VZV，还包括腺病毒、呼吸道病毒、多瘤病毒（如JCV/BK病毒）以及肝炎病毒等。其中，CMV感染因其高发生率和潜在严重后果，是临床关注的重点。

移植后病毒感染的发生主要与免疫功能缺陷密切相关，具体风险因素包括预处理环节引发的免疫清除及后续免疫重建延迟，免疫抑制剂的使用（用于预防和治疗移植物抗宿主病，GVHD），以及患者既往存在的病毒感染史。

从感染时间维度来看，移植后不同阶段的感染类型存在差异：植入前阶段以细菌和真菌感染为主；植入期易出现肺孢子菌、真菌及病毒感染；植入后阶段则更多见慢性GVHD、病毒激活（如巨细胞病毒、呼吸道病毒）及急性GVHD，上述感染模式可通过移植后天数（Days post HSCT）的时间轴清晰呈现。

二、巨细胞病毒感染的临床特征与危险因素

巨细胞病毒感染的定义与发生率

巨细胞病毒再激活，指通过血样本检测发现病毒 DNA 复制阳性，发生率约为30%～80%；巨细胞病毒病即病毒侵袭组织器官引发的感染，常见受累部位包括肺部、肠道、视网膜及中枢神经系统，发生率约为10%～40%。无论是病毒再激活还是巨细胞病毒病，均会显著增加患者的非复发死亡率（NRM），对移植后生存率产生负面影响。

移植后患者的免疫状态随时间动态变化，依次经历中性粒细胞减少、淋巴细胞减少及低丙种球蛋白血症阶段，这一过程与多种风险因素叠加，进一步升高巨细胞病毒感染风险，如移植后黏膜炎、肝静脉闭塞病（VOD）、中心静脉导管留置、特发性肺炎、急慢性GVHD，以及同时存在的其他病原体感染（如 HSV、VZV、EB病毒、念珠菌、腺病毒、曲霉菌、革兰阳性菌、革兰阴性菌、有荚膜细菌、肺孢子菌等）。

不同人群的巨细胞病毒感染风险存在差异，异体造血干细胞移植中血清阳性患者风险高于血清阴性患者，自体造血干细胞移植血清阳性患者风险相对较低，此外，接受实体器官移植患者、免疫缺陷疾病患者、活动性 HIV感染者（接受高效抗逆转录病毒治疗者风险较低）、ICU 重症患者、血液透析患者、新生儿、极低出生体重儿、血液系统恶性肿瘤患者及先天性感染者，均属于巨细胞病毒感染的高危人群。

巨细胞病毒感染的免疫相关危险因素

免疫功能状态是影响巨细胞病毒感染的核心因素，具体高危情况包括：

脐带血移植患者因免疫重建显著延迟，感染风险升高；预防GVHD时，采用非血缘供体、单倍体供体移植或应用抗胸腺细胞球蛋白（ATG），会增加感染可能性；治疗GVHD过程中，大剂量糖皮质激素或其他强效免疫抑制剂的使用，进一步削弱免疫防御能力；供受者巨细胞病毒血清学不合（供体阴性 - 受者阳性，D-R+）时，受者的巨细胞病毒特异性免疫重建延迟，不仅导致病毒再激活发生率升高，再激活时的病毒载量也显著更高，进而增加巨细胞病毒病的发生风险。

根据患者风险分层，巨细胞病毒感染的监测阈值有所不同：高危人群包括脐带血移植受者、单倍体移植受者、HLA不合移植受者、T细胞去除移植受者、接受≥1mg/kg 糖皮质激素治疗者；低危人群为不符合高危标准的所有移植受者。

三、巨细胞病毒感染的诊疗策略

诊断与治疗原则

巨细胞病毒感染的诊断以定量聚合酶链反应（PCR）监测为核心手段，通过检测外周血中病毒 DNA 载量，实现早期发现与评估。

临床治疗策略主要包括抢先治疗与确诊治疗：抢先治疗是目前最常用的策略，基于巨细胞病毒 - DNA 检测（PCR）或抗原检测结果启动抗病毒治疗，常用药物为更昔洛韦（GCV）或膦甲酸钠，多数患者可通过该方案获得满意的临床反应，但需注意两种药物分别存在骨髓抑制和肾脏毒性的不良反应；

确诊治疗针对已明确的巨细胞病毒病，由于病毒已造成组织器官损伤，此类患者的病死率相对更高。对于耐药巨细胞病毒感染，临床可选用马利巴韦或巨细胞病毒特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）治疗，为耐药患者提供有效治疗选择。

CMV的预防与临床证据

来特莫韦（Letermovir）是一种新型非核苷类巨细胞病毒抑制剂，化学结构为3,4 -二氢喹唑啉类，其作用机制是靶向病毒终止酶复合物，从而抑制病毒复制，该机制使其具有独特的抗病毒活性且与传统核苷类药物无交叉耐药。来特莫韦的主要适应症为异体造血干细胞移植后巨细胞病毒感染的预防，常规用药时机为移植后第0天至第28天起始，剂量为240mg /日或 480mg /日，其显著优势在于骨髓抑制毒性小，患者耐受性良好，有效克服了传统预防药物的毒性缺陷。

多项临床研究证实了来特莫韦的预防效果：一项 III期随机对照研究（2:1 分组）纳入565例患者，以24周巨细胞病毒感染发生率为主要观察终点，结果显示来特莫韦预防组临床显著巨细胞病毒（csCMV）感染发生率显著降低，且48周全因死亡率与对照组无显著差异，证实了其预防有效性与安全性；

针对移植后100天（D100）后巨细胞病毒感染风险的III期随机对照研究（2:1 分组）纳入255例患者，其中145例接受200天来特莫韦治疗，75例接受100天治疗，结果显示14-28周内研究组csCMV事件发生率仅为3%，显著低于对照组的19%（P=0.0005），且整个研究期间无药物相关死亡事件发生。

四、来特莫韦预防相关问题的探索

来特莫韦停药后csCMV感染的免疫相关危险因素

来特莫韦停药后的巨细胞病毒感染风险与免疫重建状态密切相关。一项针对24例异体造血干细胞移植患者的研究显示，来特莫韦预防停药后13例发生csCMV感染，11例未发生感染，通过对移植后90～270天的免疫功能监测发现，感染组患者的巨细胞病毒特异性CD4+T细胞与CD8+T细胞重建显著延迟，细胞数量及功能恢复均劣于未感染组；同时，感染组的自然杀伤（NK）细胞及记忆型NK细胞重建也存在显著延迟，上述免疫细胞的重建延迟是导致停药后csCMV感染的关键因素，提示停药后需密切监测免疫功能指标，及时识别高风险患者。

来特莫韦预防与EBV感染风险的关联

关于来特莫韦预防是否增加EB病毒感染风险，目前研究结论存在差异。苏州大学附属第一医院的单中心回顾性研究纳入133例来特莫韦预防患者与97例对照患者（均为单倍体供者移植，采用ATG预防GVHD），结果显示来特莫韦组巨细胞病毒感染发生率显著降低，但EBV感染风险存在升高趋势；一项多中心回顾性研究（284例来特莫韦预防组、281例无预防对照组）则显示，来特莫韦组cs-CMV感染发生率从69%显著降至25.5%，但移植后EBV相关PTLD发生率明显增加（1.8% vs. 7.39%）。

中国临床研究数据提示来特莫韦预防在降低巨细胞病毒感染的同时，可能增加EBV病毒血症或EBV-PTLD风险，推测其机制可能包括：来特莫韦降低巨细胞病毒抗原暴露，导致巨细胞病毒及整体抗病毒免疫重建延迟；巨细胞病毒感染减少使得更昔洛韦、膦甲酸钠等具有一定抗EBV活性的药物使用减少，间接增加EBV激活机会。而国际研究数据未发现类似关联，可能与不同人群的EBV病毒易感性、人种差异，或免疫抑制深度与持续时间的不同调控策略相关，核心矛盾点可能在于如何平衡免疫抑制强度以同时控制巨细胞病毒与EBV感染风险。

来特莫韦预防与急性白血病复发风险的关系

来特莫韦预防是否影响急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）的移植后复发风险，是临床关注的重点问题。一项单中心回顾性分析纳入687例AML移植患者（以钙调神经磷酸酶抑制剂[CNI]为主的GVHD预防方案），供体类型包括匹配相关供体（MRD）31%、10/10匹配无关供体（MUD）62%、9/10部分匹配无关供体（MMUD）7%，结果显示未接受ATG预防的患者中，巨细胞病毒的病毒激活可降低疾病复发风险，而接受ATG预防的患者中，巨细胞病毒激活与复发风险无显著关联。

日本骨髓移植和细胞治疗协作组数据库的回顾性研究（采用landmark分析）纳入3793例AML和2213例ALL患者（均为移植后65天无病生存者），进一步探讨巨细胞病毒再激活与复发的关系，结果显示CMVR(+)的患者组，其疾病累积复发率显著低于CMVR(-)的患者组。

五、上海交通大学医学院附属瑞金医院单中心研究数据

研究设计与入组标准

瑞金医院血液科开展的单中心回顾性研究，旨在评估异体造血干细胞移植后病毒感染的发生率、相关危险因素及预后，重点关注移植后环磷酰胺（PTCy）预防体系下来特莫韦对巨细胞病毒、EBV感染及疾病复发的影响。

研究纳入2019年至2024年6月该中心的异体造血干细胞移植病例，具体标准为：接受同胞全相合（MSD）、非血缘（URD）或单倍体（Haplo）供者移植的恶性血液病患者；均接受清髓性预处理及外周血干细胞（PBSC）移植；采用PTCy联合他克莫司预防GVHD，其中URD/Haplo供者患者在中性粒细胞（ANC）植入后给予小剂量ATG（总量 2.5mg/kg）；来特莫韦预防组患者自植入后开始服用来特莫韦（480mg /日），持续至移植后100天（D100）。

病毒筛查方案为：巨细胞病毒/EBV-DNA每周检测1次；HSV1/2、VZV、HHV-4/6/7/8、BK病毒、腺病毒（ADV）、细小病毒B19、乙型肝炎病毒（HBV）则在患者出现不明原因感染症状或体征时进行筛查。

入组病例基线特征

研究共纳入300例患者，其中无来特莫韦预防组（NoLTV组）206例，来特莫韦预防组（LTV 组）94例。两组患者的基线特征整体均衡，具体见下图。

移植后病毒感染发生率及来特莫韦的影响

总体病毒感染发生率

移植后各类病毒感染的发生率及相关特征如下：巨细胞病毒感染160例（53.3%），中位检测时间为移植后40天（3～745天），其中巨细胞病毒病13例（4.3%）；EBV感染 35例（11.7%），中位检测时间117天（24～535天），EBV病（PTLD）4例（1.3%）；

来特莫韦预防对巨细胞病毒感染的影响

CMV病毒血症发生率No LTV组61.7%、LTV组35.1%（P

来特莫韦预防对EBV感染的影响

EBV病毒血症发生率No LTV组14.6%、LTV组5.3%（P=0.02）；

病毒感染危险因素分析

单因素分析显示，对巨细胞病毒感染而言，供体类型为单倍体（vs 其他）、来特莫韦预防是影响感染风险的关键因素（HR分别为

多因素分析显示，巨细胞病毒感染的独立危险因素为供体类型（单倍体 vs 其他，HR=2.54，95%CI1.57-4.13，P

移植后100天前后病毒感染与预后分析

巨细胞病毒感染的时间分布显示，移植后100天前累积发生率LTV组为23.4%±4.4%，NoLTV组为57.8%±3.5%（PP=0.2）。

来特莫韦预防显著改善了移植预后指标：1年总生存率（OS）No LTV组84.5%，LTV组94.5%；2年 OS No LTV组79.9%，LTV组94.5%；1年无GVHD无复发生存（GRFS）No LTV组66.4%，LTV组78.6%；2年 GRFS No LTV组59.8%，LTV组68.5%。非复发死亡率（NRM）方面，1年 NRMNo LTV组14.2%，LTV组4.3%（P=0.01）。上述结果明确表明，来特莫韦预防可提高患者GRFS、降低NRM，且对疾病复发无不良影响，整体改善移植后生存质量与长期预后。

六、小结

瑞金医院血液科采用的PTCy- 他克莫司联合小剂量ATG的GVHD预防体系（瑞金方案），在临床实践中展现出优异的GVHD控制效果：II-IV级急性GVHD发生率约15%，III-IV级急性GVHD约3.5%，激素耐药急性GVHD发生率低至3.5%；慢性GVHD方面，中度慢性GVHD发生率约11%，重度慢性GVHD约5%～6%，该方案有效平衡了GVHD预防与免疫抑制强度，为病毒感染的控制奠定基础。

移植后病毒感染的发生呈现显著特征：CMV、HHV6 和EBV是最常见的三种病毒，发生率均超过10%，且以病毒血症为主要表现，组织器官感染发生率较低；其他病毒（如BK病毒、腺病毒、VZV等）感染相对少见，但一旦发生多表现为器官组织感染，需加强针对性监测。

来特莫韦在该预防体系中的应用价值明确：一是显著降低cs-CMV发生率，且未导致移植后100天之后cs-CMV感染反弹；二是未显著增加EBV感染及EBV-PTLD 发生率，且相关发生率低于国内其他中心报道，多因素分析进一步证实来特莫韦与EBV感染无显著关联；三是不增加移植后疾病复发风险，同时显著降低整体 NRM，对生存预后起到改善作用。

综上，PTCy -他克莫司联合小剂量ATG与来特莫韦的组合方案，实现了“低CMV感染风险+低EBV感染风险+无复发风险增加”的临床目标，有效平衡了GVHD预防效应、免疫抑制深度与持续时间及病毒感染风险，为异体造血干细胞移植患者的安全管理提供了可靠的临床策略。

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