NSCLC免疫治疗新突破！新辅助治疗、脑转移控制、耐药破解多点开花

摘要：2025年世界肺癌大会（WCLC）即将召开，本次大会公布的免疫治疗研究在非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得多项突破性进展。本文精选6项研究，涵盖不可切除III期NSCLC新辅助治疗创新、可切除NSCLC精准治疗策略、KRAS

*仅供医学专业人士阅读参考

5分钟速览WCLC 2025

2025年世界肺癌大会（WCLC）即将召开，本次大会公布的免疫治疗研究在非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得多项突破性进展。本文精选6项研究，涵盖不可切除III期NSCLC新辅助治疗创新、可切除NSCLC精准治疗策略、KRASG12C靶向联合免疫、脑转移治疗优化及免疫耐药后治疗等热点方向，为临床实践提供重要循证依据。

替雷利珠单抗新辅助治疗：挑战NSCLC治疗新范式

摘要号：MA01.05

替雷利珠单抗+化疗序贯手术或放疗和辅助替雷利珠单抗治疗不可切除的III期NSCLC

随着新辅助化疗-免疫治疗为可切除NSCLC患者带来显著的高病理完全缓解（pCR）/主要病理缓解（MPR）率和生存获益，当前针对初始不可切除III期NSCLC的“太平洋模式”（即放化疗后免疫巩固治疗）正面临挑战。本试验评估了替雷利珠单抗（TIS）联合化疗诱导治疗后序贯手术/放疗，以及TIS±化疗辅助治疗在不可切除III期NSCLC中的应用。

这项II期研究入组经组织学确认、符合不可切除标准的III期NSCLC患者（AJCC第8版），患者接受2-4周期TIS联合白蛋白紫杉醇及铂类诱导治疗后，由多学科团队（MDT）评估后续手术或放疗方案，并接受最长1年的TIS±化疗辅助治疗。主要终点为1年无事件生存（EFS）率，次要终点包括手术转化率、pCR、MPR及安全性，计划入组55例。

截至2025年3月14日，共入组28例患者（IIIA期28.6%，IIIB期46.4%，IIIC期25.0%）。13例完成诱导治疗及MDT评估，客观缓解率（ORR）达100%，其中3例（23.1%）接受放疗，10例（76.9%）实现手术转化。所有手术患者均达到R0切除，pCR率和MPR率分别为60.0%（6/10）和90.0%（9/10）。临床和病理降期率分别为76.9%（10/13）和90%（9/10）。值得注意的是，接受4周期诱导治疗患者的pCR/MPR率均达100%（4/4），优于3周期组[33.3%（2/6）和83.3%（5/6）]，但两组ORR相同（100%）。安全性方面，28例患者中≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为25.0%（7/28），≥10%的为血液学毒性，未发现新的安全信号。

替雷利珠单抗联合化疗诱导治疗在III期NSCLC中展现出初步可喜的抗肿瘤活性和可耐受的安全性，显著提高了根治性手术转化率并获得良好病理缓解。目前研究仍在入组中，将持续监测疗效与安全性。

摘要号：MA04.07

一项在可切除NSCLC中评估TIS±抗TIGIT或抗LAG-3 mAb±化疗的II期多中心伞形试验

当前可切除NSCLC的标准治疗方案为新辅助化疗联合免疫治疗序贯辅助免疫治疗。临床亟需开发既能保持疗效又可降低安全风险的新型新辅助治疗方案。本研究报告了一项II期随机、开放标签、多中心“伞式”临床试验结果（NCT05577702），评估了TIS单药及TIS为基础的不同免疫联合方案（含/不含化疗）在中国可切除NSCLC患者中的疗效。

入组标准为II-IIIA期、无EGFR敏感突变或ALK重排的NSCLC患者。根据PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数（TC）分层：PD-L1 TC≥50%者进入子研究1，随机分配至TIS（抗PD-1；1A组）、TIS联合ociperlimab（抗TIGIT；1B组）或TIS联合LBL-007（抗LAG-3；1C组）；PD-L1 TC主要终点为盲态独立病理评估（BIPR）的MPR率，次要终点包括BIPR评估的pCR率及手术可行性。

截至2025年2月5日，共入组121例患者。子研究1和子研究2的总体MPR率分别为64.3%（27/42）和52.1%（25/48），具体数据如下（图1）。值得注意的是，在探索性分析中：1B组非鳞癌患者MPR率达100%（6/6）；2C组PD-L1 TC。与1A组相比，1B/1C组≥3级治疗相关TEAEs、严重TEAEs及免疫介导不良事件（AEs）发生率更高；2C组较2A组亦呈现相似趋势。导致手术取消的治疗相关TEAEs较少见。

图1：子研究1和子研究2的研究数据

在PD-L1 TC≥50%的NSCLC患者中，新辅助TIS单药或TIS为基础的免疫联合方案展现出良好的MPR/pCR率；而对于PD-L1 TC

治疗后进展NSCLC：探索联合治疗手段

摘要号：MA01.06

Canakinumab联合放化疗和度伐利尤单抗治疗III期NSCLC（ChHORUS）的I/II期试验

超过50%的不可切除III期NSCLC患者在同步放化疗（cCRT）联合度伐利尤单抗巩固治疗后2年内出现疾病进展。白介素（IL）-1β信号通路已被证实与NSCLC治疗耐药和肿瘤进展相关。本研究前瞻性评估了在cCRT和度伐利尤单抗巩固治疗基础上加用IL-1β人源单抗canakinumab的疗效。

CHORUS是一项单臂、开放标签的I/II期临床试验（NCT04905316），入组未经选择的不可切除III期NSCLC患者。在cCRT开始后5天内皮下注射canakinumab（200mg/3周，最多3周期），随后转为静脉注射（200mg/4周）联合度伐利尤单抗巩固治疗（最多12周期）。cCRT采用常规分割放疗（60Gy/30次）联合铂类双药化疗，度伐利尤单抗按标准方案给药。主要终点为通过Kaplan-Meier法单侧检验比较2年PFS率是否优于历史数据46%。

2021年11月至2022年4月期间，共入组41例患者，37例开始治疗，32例可评估主要终点。中位随访24.6个月（95%CI 21.2-27.3）。患者中位年龄70岁，56%（n=18）为女性，多数患者分期为IIIB期（44%，n=14）或IIIA期（31%，n=10）。cCRT结束后首次影像评估显示，74%（n=23）患者对canakinumab联合cCRT产生客观缓解。总体而言，81%（n=26）的患者观察到客观缓解。12个月和24个月PFS率为75%（95%CI 61%-93%）和67%（52%-88%），总生存率（OS）为93%（84%-100%）和73%（57%-92%）。未发生canakinumab相关致死事件。

本I/II期研究达到主要终点，证实canakinumab联合cCRT及度伐利尤单抗巩固治疗可将不可切除III期NSCLC的2年PFS率提升至超过46%，且安全性可控，为该患者群体提供了潜在的新治疗选择。

摘要号：MA10.03

卡度尼利单抗联合Pulocimab（AK109）在既往免疫治疗后进展的NSCLC患者中的疗效和安全性：Ib/II期研究

PD-（L）1抑制剂联合化疗已成为晚期NSCLC的一线标准治疗。这项前瞻性、多中心Ib/II期研究（NCT05142423）旨在评估PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗联合抗VEGFR-2单抗AK109在晚期实体瘤（包括一线免疫治疗失败的NSCLC）中的安全性与疗效。

研究分为安全导入期和扩展期。安全导入期评估了卡度尼利单抗（10mg/kg）联合AK109（10/15mg/kg）±化疗（Q3W）在标准治疗失败晚期实体瘤患者中的安全性。本文重点报道一线免疫治疗进展的晚期NSCLC患者接受AK109（15mg/kg）联合卡度尼利单抗（10mg/kg）Q3W治疗。主要终点为安全性和ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、PFS和OS。

截至2025年1月13日，47例一线免疫治疗进展的NSCLC患者接受治疗（中位随访16.7个月）。疗效结果显示：ORR为12.8%（6/47），DCR达95.7%（45/47），mDoR为15.2个月，mPFS为5.8个月，mOS为15.6个月。其中鳞癌患者（n=26）疗效更显著：ORR为11.5%（3/26），DCR为96.2%（25/26），mDoR未达到，mPFS为7.1个月，mOS为16.7个月；非鳞癌患者（n=21）ORR为14.3%（3/21），DCR为95.2%（20/21），mDoR为8.8个月，mPFS为5.5个月，mOS为12.8个月。安全性方面：≥3级TRAEs发生率为21.3%，未发现新的安全信号。

卡度尼利单抗联合AK109在免疫治疗进展的NSCLC二线治疗中展现出良好安全性和显著疗效，尤其对鳞癌亚组效果突出，为克服免疫耐药提供了潜在新选择。目前正在规划III期临床研究。

斯鲁利单抗三联方案：改写脑转移NSCLC治疗格局

摘要号：MA10.01

斯鲁利单抗+贝伐利珠单抗联合化疗治疗未经治疗的脑转移非鳞状NSCLC的II期试验（SUPER BRAIN）

针对伴有脑转移NSCLC，免疫治疗的疗效仍存在局限。斯鲁利单抗联合血管内皮生长因子阻断可能协同增强肿瘤免疫应答。本研究评估了斯鲁利单抗联合贝伐利珠单抗及化疗一线治疗伴未经治疗脑转移NSCLC患者的疗效与安全性。

研究入组了晚期非鳞NSCLC伴未经治疗脑转移患者，治疗方案为：斯鲁利单抗联合贝伐利珠单抗、培美曲塞和卡铂进行4-6周期诱导治疗，后续采用斯鲁利单抗+贝伐利珠单抗+培美曲塞维持治疗直至疾病进展、不可耐受毒性或死亡（最长2年）。主要终点为颅内无进展生存期（iPFS），采用改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST 1.1）评估颅内疗效。

入组40例患者，39例完成至少一次基线后评估。截至2025年2月17日，中位随访13.3个月（95%CI：13.0-13.5）。中位iPFS达13.1个月（95%CI 12.7-未达到），6个月和12个月iPFS率分别为91.3%（95%CI 82.3%-100.0%）和67.1%（95%CI 51.1%-88.1%）。mPFS为13.3个月（95%CI 11.9-未达到）。22.5%（9例）患者因疾病进展死亡，12个月OS率为73.1%（95%CI 63.7%-92.6%）。颅内ORR达84.6%（33/39），其中CR率为15.4%（6例），部分缓解（PR）为69.2%（27例）；颅外ORR为67.7%（25/39），整体ORR为71.8%（28/39）。

斯鲁利单抗联合贝伐利珠单抗及化疗方案在伴脑转移的非鳞NSCLC一线治疗中展现出显著的颅内抗肿瘤活性和可控的安全性。

KRASG12C突变型NSCLC：新治疗方案安全有效

摘要号：MA02.06

1L Olomorasib+帕博利珠单抗治疗KRASG12C突变型NSCLC的有效性和安全性：LOXO-RAS-20001和SUNRAY-01的结果Olomorasib作为一种强效、高选择性的第二代KRASG12C抑制剂，在与帕博利珠单抗联合治疗KRASG12C突变NSCLC时已展现出显著的抗肿瘤活性和可控的安全性。本文报告了来自LOXO-RAS-20001（I期）和SUNRAY-01（III期）研究中剂量优化队列的汇总分析结果，评估olomorasib联合帕博利珠单抗一线治疗的疗效和安全性。本研究入组了晚期KRASG12C突变NSCLC患者（ECOG PS 0-1），随机分配至olomorasib（50mg或100mg，每日两次口服）联合帕博利珠单抗（200mg每3周一次）组，并根据PD-L1表达水平（0-49% vs ≥50%）进行分层。

截至2025年1月15日，共85例患者接受了olomorasib联合帕博利珠单抗治疗，其中17%（14例）中位随访时间7.6个月（IQR：5.5-9.5）时，≥20%患者发生的TRAEs包括腹泻（29%）和ALT/AST升高（26%/25%）。最常见的≥3级TRAEs为ALT/AST升高（18%/14%）和腹泻（7%）。29%患者因TRAEs降低olomorasib剂量，9%患者终止联合治疗。在所有患者（n=82）中，无论PD-L1表达水平如何，ORR达到71%；而在接受olomorasib100mg每日两次治疗的PD-L1≥50%患者（n=26）中，ORR高达85%。所有应答患者均显示持久缓解，中位DoR尚未达到，6个月PFS率为77%（图2）。最新数据将在后续公布。

图2：研究数据

Olomorasib联合帕博利珠单抗显示出可控的安全性和良好的疗效前景。这些更新结果为正在进行的III期SUNRAY-01研究提供了进一步支持，该研究旨在比较olomorasib联合帕博利珠单抗对比安慰剂联合帕博利珠单抗作为KRASG12C突变且PD-L1≥50% NSCLC患者一线治疗的疗效差异。

小结

2025年WCLC公布的这6项研究从不同角度推动了NSCLC免疫治疗发展，这些进展标志着NSCLC免疫治疗已进入“个体化、精准化、全程化”的新时代，未来需要更多III期研究验证这些方案的长期获益，并进一步探索最佳生物标志物。