摘要：对于内分泌治疗和化疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌，临床治疗选择十分有限，患者预后较差，亟需引入新型治疗方案以满足患者的治疗需求。近年来，靶向于TROP2的新型抗体偶联药物（ADC）在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域取得不少突破性进展，为患者带来了新的
编者按：对于内分泌治疗和化疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌，临床治疗选择十分有限，患者预后较差，亟需引入新型治疗方案以满足患者的治疗需求。近年来，靶向于TROP2的新型抗体偶联药物（ADC）在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域取得不少突破性进展，为患者带来了新的治疗选择。《肿瘤瞭望》特邀中国科学技术大学附属第一医院（安徽省肿瘤医院）潘跃银教授，解读新型TROP2 ADC对我国HR+/HER2-晚期乳腺癌临床实践的影响。
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《肿瘤瞭望》：对于内分泌治疗和化疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，治疗选择十分有限。从药物机制层面来看，TROP2 ADC在此类患者的治疗中有怎样的应用潜力？
潘跃银 教授：内分泌治疗（ET）是HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗基础，在此基础上可联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）等各类靶向治疗，一定程度上使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后得到改善。然而，患者难以避免会进展为ET耐药。目前临床实践中，化疗是靶向ET通路失败后的主要治疗选择，但化疗存在较大的毒副作用，包括肝肾毒性、心脏毒性、骨髓抑制、周围神经病变等，体能状态差的患者难以耐受治疗；而能够耐受化疗的患者，治疗获益总体上也比较有限。当患者进展到ET和化疗失败的阶段，治疗选择则更为有限，且病情大多进展得更加复杂、难治。因此，这类经过多线治疗的患者更需要有效且安全的治疗方案，能够使其继续得到生存获益和生活质量维持。
近年来，抗体偶联药物（ADC）改变了乳腺癌等实体瘤治疗的临床实践，已经有靶向HER2、TROP2等不同靶点的新型ADC获批晚期乳腺癌相关适应症。以Dato-DXd为代表的新一代TROP2 ADC具有多方面的机制优势，例如：（1）靶点优势，TROP2在乳腺癌中呈广泛高表达，临床治疗获益并不依赖于TROP2表达的检测，尽管不同表达水平之间可能存在一定的差异。（2）Dato-DXd的药物抗体比经过优化（DAR=4），均质性好，表现出更高的循环稳定性和更低的脱靶性。（3）载荷DXd的膜透性使其具有旁观者效应，提高肿瘤局部的药物浓度。这些机制改良使得Dato-DXd展现出高效、低毒的药物特征，可能为HR+/HER2-晚期乳腺癌提供有效控制肿瘤，而且耐受性更好的治疗选择。
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《肿瘤瞭望》：能否举例介绍一下新型TROP2 ADC关键临床试验所提供的循证医学证据，以及您如何看待其表现出的疗效和安全性特征？
潘跃银 教授：在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域，靶向HER2、TROP2的新型ADC取得了不少突破性进展，正在改写临床治疗格局。以新型TROP2 ADC类药物Dato-DXd为例，已经积累了一定的循证医学证据，其中大家较为熟知的是全球多中心、包括中国也参与其中的III期TROPION-Breast01（TB-01）研究。针对ET失败且接受过1-2线化疗的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，Dato-DXd 可相较于化疗使无进展生存期（PFS）延长2.0个月（BICR评估：6.9 vs 4.9个月），疾病进展或死亡风险显著降低37%（HR 0.63，95%CI：0.52–0.76，PP=0.0329），ORR则提高了20.7%（38.6% vs 17.9%）。
△TB-01研究全球患者的PFS K-M曲线
TB-01研究中Dato-DXd表现了非常好的治疗安全性和耐受性，总体的≥3级TRAEs发生率不到化疗组的一半（20.8% vs 44.7%），导致治疗中断（12% vs 25%）和减剂量（21% vs 30%）的TRAEs发生率也都低于化疗组。其中，Dato-DXd组≥3级的中性粒细胞减少症发生率仅为1.1%，相较于化疗组的30.8%降低了将近30倍；另外，眼毒性、口腔炎是目前TROP2 ADC较为受关注的特殊不良事件，但在TB-01研究中，Dato-DXd组这些特殊不良事件的发生率非常低，≥3级的干眼症、口腔炎等特殊不良事件发生率仅为1%~6%不等。中国队列的安全性数据总体上与全球患者一致。
△TB-01研究全球患者的不良事件谱
03
《肿瘤瞭望》：您认为这类新型TROP2 ADC将如何影响我国乳腺癌临床实践？这类新型药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中有怎样的临床优势？
潘跃银 教授：基于TB-01研究，Dato-DXd已经改变国内外权威指南：2024年的ABCC（中国晚期乳腺癌规范诊疗指南）、2025年的NCCN、CSCO BC等诊疗指南，均将Dato-DXd作为CDK4/6i经治患者的治疗选择，为Dato-DXd的应用提供了权威依据。相信其在国内获批后，能够深入影响国内乳腺癌的临床实践，为ET耐药和1-2线化疗经治患者提供新的治疗选择。无论是药物机制优势，还是TB-01关键性III期临床试验，Dato-DXd均表现出高效、低毒的药物特征，对于ET和化疗失败的患者而言，具有非常重要的临床意义。
目前国内已经有多个新型ADC获批应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌，例如针对HER2低表达的患者，T-DXd和Dato-DXd均为可选的ADC。但临床应该如何优选，尚无直接对比的循证医学证据可供参考，临床实践中需考虑耐药机制。例如由于靶点导致的耐药，HER2胞外蛋白表达异常导致HER2 ADC无法锚定，这种情况下选择TROP2 ADC类药物Dato-DXd是合理的。
此外，国内也已经有多个TROP2 ADC可供选择，不同药物的技术平台有所差异，导致其不良事件谱有所差异，临床需要基于药物安全性特征和患者临床特征进行个体化选择。总体上，Dato-DXd表现了非常出色的安全性特征，血液毒性低，眼毒性和口腔炎等TROP2 ADC靶点相关特殊不良事件的发生率低。
对于不同靶点、不同载药的ADC是否可以、应该如何进行序贯使用，希望随着更多新型ADC走进临床实践以及对ADC耐药机制有了更深入的认识，我们将会有更加精准的治疗方案推荐给患者，进一步改善患者的治疗结局。
▌参考文献：
[1]Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. Published online September 12, 2024. doi:10.1200/JCO.24.00920
[2]Shusen Wang, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort. ESMO Asia 2024; Abstract 38MO.
[3]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1079-1106. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435.
[4]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.《CSCO乳腺癌诊疗指南（2025）》.人民卫生出版社,2025年4月.
[5]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 1.2025, January 31, 2025.
潘跃银 教授
主任医师，二级教授 ，博士生导师
江淮名医
享受国务院特殊津贴安徽省肿瘤医院副院长肿瘤学国家重点专科建设负责人安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人省委组织部115产业团队带头人药物临床研究机构执行主任CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员 CSCO转化医学专委会副主任委员CSCO心脏安全专委会副主任委员CSCO肺癌专家委员会常委中国医师学会肿瘤医师分会常委、多学科专委会常委国家卫健委药物监测委员会委员国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长安徽临床肿瘤学会理事长安徽省医学会肿瘤学分会主委安徽省抗癌协会副理事长安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等《中华肿瘤杂志》等杂志编委获安徽省科技进步一等奖
来源：肿瘤瞭望