摘要：药物假期（Drug Holiday）是指在长期药物治疗过程中，经医生评估后暂停用药一段时间，旨在减少药物累积的副作用，同时重新评估继续用药的必要性。其核心目的是平衡药物治疗中的疗效与安全性。
*仅供医学专业人士阅读参考
让OP患者获益和风险比最大化！
药物假期（Drug Holiday）是指在长期药物治疗过程中，经医生评估后暂停用药一段时间，旨在减少药物累积的副作用，同时重新评估继续用药的必要性。其核心目的是平衡药物治疗中的疗效与安全性。药物假期最典型的案例就是双膦酸盐治疗骨质疏松症（OP）。双膦酸盐是治疗OP的一线药物，尽管用药安全性已被证实，但长期使用可能出现一些潜在不良反应，包括非典型性股骨骨折（AFF）及双膦酸盐相关下颌骨坏死等，停药后药物治疗作用一段时间内不会消失，因此许多中外指南[1-3]均推荐选择药物假期。然而，如何在长期的抗OP治疗中正确认识和准确运用药物假期，保持患者已取得的抗OP疗效、降低骨折发生率、减少药物的可能不良反应？临床医生需要对患者进行个性化、全面的风险-获益分析，做出合理的临床决策。本文将对相关问题进行详述，以供临床参考。一、双膦酸盐药物假期的获益
研究表明，双膦酸盐治疗3~5年后，AFF的发生率会增加。接受5年以上治疗的患者与不足5年的患者相比，AFF的相对风险（RR）为2.7。接受8~10年治疗的患者与不足1年的患者相比，AFF的RR为63.5[4-5]AFF的绝对风险也类似，在不使用或很少使用双膦酸盐的人群中AFF发生率为0.3~0.7/10万人年，在使用双膦酸盐6~8年的人群中为39~110/10万人年，在使用双膦酸盐>8年的人群中为112~139/10万人年。一项针对50岁以上正在接受双膦酸盐治疗的女性的研究有类似的发现，AFF的发生率会随着双膦酸盐使用时间的增加而增加，使用双膦酸盐3个月后AFF的发生率从0.7/10万人年增加到131/10万人年[7]。这项针对50岁以上正在接受双膦酸盐治疗的女性的研究还发现，AFF的发生率会随着双膦酸盐停用时间的增加不断下降。停用3~15个月AFF发生率为18.1/10万人年；停用15个月以上AFF发生率为5/10万人年[7]研究表明，对大多数患者来说，合理停用双膦酸盐可能不会显著增加非椎体骨折的风险[8]。Adams等[9]的一项针对39,502例45岁以上接受了3年或3年以上双膦酸盐治疗（几乎所有人都使用阿仑膦酸盐）且药物依从性≥50%的女性的回顾性队列研究发现，任何时长的药物假期都没有增加骨折的风险。一项对12项评估了双膦酸盐药物假期中骨折发生率的研究的meta分析同样发现，对平均年龄69岁~75岁、药物依从性50%~80%、使用口服和静脉注射制剂在内任何一种双膦酸盐的绝经后女性，药物治疗超过3年、药物假期超过2年时未观察到显著的骨折发生率的增加然而在Curtis等[12]的研究中，与持续治疗组相比，治疗至少2年后（依从性≥66%）停止口服双膦酸盐组的髋部骨折风险增加，RR为1.2（95%CI 1.1~1.3）。在后来发表的另一项包括156,236例接受双膦酸盐（71.7%阿仑膦酸盐，16.2%唑来膦酸盐）治疗至少3年且药物依从性≥80%的女性的回顾性队列研究中，仍发现进入药物假期的患者（中位随访时间2.1年）髋部骨折的风险增加[13]。三、药物假期的时机、候选人群和时长
美国国家骨质疏松症基金会（NOF）建议在接受3~5年的双膦酸盐治疗后对OP患者进行综合风险评估，特别要考虑身高变化、骨折史、骨密度（BMD）、椎体影像学评估、其他慢性疾病或正在使用的药物，综合决定是否可以进入药物假期美国骨骼与矿物质研究协会（ASBMR）同样建议对于骨折风险低、髋关节BMD T值>-2的绝经后女性，在口服双膦酸盐治疗5年后或静脉双膦酸盐治疗3年后进入药物假期英国国家OP指南小组（NOGG）建议对于年龄≥75岁、有髋部或椎体骨折史、在治疗过程中发生骨折以及口服糖皮质激素的绝经后女性，在接受3~5年的双膦酸盐治疗后继续5年口服双膦酸盐或3年唑来膦酸盐的治疗然而，当药物假期超过2年时，临床医生应评估患者的骨转换标志物（BTM）、BMD及跌倒风险，考虑进一步延长药物假期会增加脆性骨折的风险[14]。临床医生及患者均需牢记双膦酸盐药物假期不是药物退休，OP是一种慢性进行性疾病，仅使用3~5年的双膦酸盐是无法治愈OP的，必须坚持长期、合理、规律的药物治疗。四、中国指南的相关推荐口服双膦酸盐治疗OP的患者，在药物治疗5年后，若骨折风险不高，可考虑进入药物假期；若骨折风险仍高，则治疗可适当延长至10年；对于极高骨折风险患者，可以酌情延长治疗时间，然后再考虑是否进入药物假期[17-18]对于静脉输注唑来膦酸，高骨折风险患者可治疗3年，若骨折风险不高，可考虑进入药物假期；若是极高骨折风险患者，可持续治疗6年，再酌情考虑进入药物假期[19-21]关于药物假期，本指南[1]强调仅限于双膦酸盐类药物，目的是降低颌骨坏死和（或）AFF的发生风险。但需要关注的一个误区是，双膦酸盐的使用达到指南推荐疗程后，此时并非所有患者都已经满足了进入药物假期的条件，停药前需要先对患者进行充分的评估，同时满足以下所有条件的患者，才可进入药物假期：1）治疗期间无新发骨折；2）无新的骨折风险因素；3）无BMD显著下降[与治疗前基线相比，BMD降低未超过DXA测量的最小有意义变化值（LSC）]；4）有严重脆性骨折史的患者尚需股骨颈T值>-2.5。因此，不可机械性地不进行评估就冒然停药。同时，对于进入药物假期的患者仍然需要定期随访，进入药物假期不代表停止OP管理。处于药物假期的患者，若骨折风险升高，建议结束药物假期，重启抗OP药物治疗，可以恢复使用双膦酸盐类药物或改用其他抗OP药物五、强调及提示[21]➤ 强调2点误区必须纠正：尽管OP治疗的药物假期在2010年就被提出，且已被多国OP诊疗指南广泛引用，但目前许多医生在内的很多人仍错误地理解，认为OP药物治疗3~5年即可停止，双膦酸盐治疗如果超过3~5年后就会发生AFF和颌骨坏死等严重不良反应。很多医生和患者在未评估骨折风险是否降低的前提下，就主动或被动地停止了抗OP治疗。还有一些医生错误地将药物假期这一概念盲目地延伸到所有的抗OP治疗药物中，如选择性雌激素受体调节剂和狄诺塞麦等药物，导致停药后患者的BMD迅速下降而骨折风险显著上升，前期已取得的临床疗效迅速消失甚至病情加重的严重局面。➤ 强调牢记禁忌证：药物假期不适用于高龄、近期有脆性骨折史、髋部BMD T评分➤ 提示未来研究方向：关于药物假期还存在许多需要进一步研究探讨的问题，如药物假期的时间、监测和评估；药物假期的个性化管理方法；药物暂停后骨折风险的变化；药物假期结束的后续治疗选择等。另外，药物假期的管理模式尚不清晰，所以不同研究得出的结果可能存在差异，这些都有待临床进一步探讨。参考文献：[1] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）[J].中国全科医学，2023，26（14）：1671-1691.[2] Eastell R，Rosen CJ，Black DM，et al. 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