摘要：外用芦可替尼（Ruxolitinib）作为一种局部Janus激酶（JAK）抑制剂，近年来被批准用于特应性皮炎（AD）的治疗，但其系统性安全性尚缺乏大规模真实世界研究验证。鉴于美国食品药品监督管理局（FDA）对其发出黑框警告（Boxed Warning，是美国F
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经过大规模真实世界研究的严格“考核”，外用芦可替尼在系统性安全性方面成功“过关”。
撰文 |静心
外用芦可替尼（Ruxolitinib）作为一种局部Janus激酶（JAK）抑制剂，近年来被批准用于特应性皮炎（AD）的治疗，但其系统性安全性尚缺乏大规模真实世界研究验证。鉴于美国食品药品监督管理局（FDA）对其发出黑框警告（Boxed Warning，是美国FDA对上市药物采取的一种最严重的警告形式），评估其实际临床风险特征具有重要现实意义。
近期，发表于Journal of the American Academy of Dermatology的一项基于TriNetX网络数据库的大规模回顾性队列研究[1]，系统比较了外用芦可替尼、口服JAK抑制剂及传统外用疗法在AD患者中的不良事件发生风险，提示外用芦可替尼在真实世界临床应用中的系统性安全性特征良好。FDA的黑框警告合理吗？重新审视外用芦可替尼的安全性
外用芦可替尼是一种选择性抑制JAK1和JAK2的局部药物，于2021年获得美国FDA批准用于轻中度AD的治疗。该药物通过阻断与AD发病机制相关的促炎细胞因子信号通路发挥作用。然而，FDA对其发出了黑框警告，提示可能存在严重感染、主要不良心血管事件（MACE）和血栓形成等风险，该警告基于外用制剂与口服JAK抑制剂具有相同系统性风险的假设。
现有药代动力学研究表明，外用芦可替尼的平均系统生物利用度仅为5.68%[2]，显著低于口服制剂，即使在最大使用剂量下，其血药浓度仍远低于引起JAK介导的骨髓抑制的半数抑制浓度（IC50）阈值。多项临床试验显示其安全性良好，严重不良事件发生率低且与药物治疗无明确因果关系。为此，本研究通过比较使用外用芦可替尼、口服JAK抑制剂及传统外用药物的AD患者不良事件的发生率，旨在为重新评估黑框警告提供循证医学证据。研究数据来源于TriNetX研究网络，涵盖约900万患者的电子病历信息。研究设立三个比较组：外用芦可替尼组为诊断为AD且仅接受该药治疗的患者；口服JAK抑制剂组为接受乌帕替尼或阿布昔替尼治疗的患者；对照组为使用外用钙调磷酸酶抑制剂或皮质类固醇且无JAK抑制剂用药史的患者。所有组别通过倾向评分匹配平衡了年龄、性别、种族、体质指数及已知血栓栓塞事件风险因素等基线临床特征。
本研究将患者首次同时符合AD诊断和相应处方用药的日期定义为指数日期。主要终点指标包括血栓形成事件（如深静脉血栓、肺栓塞）、MACE、全因死亡率、恶性肿瘤及严重感染等不良事件。统计分析采用独立样本t检验比较各组在指数日期后3年内不良事件的累积发生率，并使用Benjamini-Hochberg方法进行多重检验校正。
安全性大比拼：
外用芦可替尼vs传统外用药物，谁更胜一筹？
本研究通过三项配对比较分析，主要结果如下：
■在与口服JAK抑制剂的比较中，两组各纳入1865名匹配患者。 外用芦可替尼使用者的动脉血栓形成（ RD: -0.005，校正后P=0.009；RR = 0.46 [0.28–0.76]）和结核病（ RD: -0.005，校正后P=0.009；RR = 0.48 [0.28–0.83]）发生率显著较低。两组在心肌梗死、全因死亡率、静脉血栓栓塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、脑血管意外、血小板增多症、淋巴瘤以及隐球菌病等机会性感染方面均未发现显著差异 （图 2） 。
■在与 传统 外用药物对照组的比较中，每组各匹配 4401名患者。 外用芦可替尼使用者的全因死亡率（ RD: -0.009，校正后P=0.002；RR = 0.33 [0.20–0.56]）、脑血管意外（RD: -0.004，校正后P=0.007；RR = 0.38 [0.19–0.79]）和静脉血栓栓塞（ RD: -0.004，校正后P=0.021；RR = 0.50 [0.28–0.91]）风险均显著降低。结核病（ RD: -0.002，校正后P=0.002）和肺孢子菌感染（RD: 0.002，校正后P=0.002）也存在显著差异，其中肺孢子菌感染仅见于对照组。两组在其他终点事件方面未见显著差异 （图 3) 。
需要强调的是，所有治疗组的不良事件整体发生率均较低，表明在当前治疗人群中，外用芦可替尼和口服JAK抑制剂都显示出可接受的安全性特征。综合来看，外用芦可替尼在多项心血管事件和感染指标方面表现出优于对照组的安全性特征，这些发现为临床治疗决策提供了重要参考。
图2：外用芦可替尼与口服芦可替尼对比结果
图
3：外用芦可替尼与对照组的对比结果
安全性之争见分晓！
外用芦可替尼优于传统外用药物
总的来说，本研究通过三项配对分析，系统比较了外用芦可替尼、口服JAK抑制剂及传统外用药物治疗AD患者的安全性差异。结果显示：
1、与口服JAK抑制剂相比，外用芦可替尼使用者的动脉血栓形成和结核病发生率显著降低；两组在心肌梗死、全因死亡率、肺栓塞、脑血管意外及静脉血栓栓塞等严重不良事件上均呈低发趋势，提示两种治疗均具有可接受的系统性安全性。
2、与传统外用药物对照组相比，外用芦可替尼使用者的全因死亡率、脑血管意外和静脉血栓栓塞风险显著下降；
然而，本研究存在一定局限性。首先，分析仅涵盖两种用于AD的口服JAK抑制剂，结论可能不适用于治疗类风湿关节炎等系统性炎症疾病的其他JAK抑制剂。其次，未能充分考虑AD严重程度这一混杂因素，病情较重者更倾向于使用口服JAK抑制剂，其本身不良事件风险较高，可能影响结果解释。
此外，各组随访时间差异较大：外用芦可替尼组和口服JAK抑制剂组的中位随访时间分别为363天和336天，而对照组长达1085天以上，这种不平衡可能导致对照组中更多罕见或迟发事件被检出，从而低估治疗组的真实风险。同时，研究缺乏生存分析，限制了对时间-事件关系的评估，TriNetX数据库对低计数事件的舍入处理也可能影响统计结果的准确性。
尽管存在上述局限，外用芦可替尼在研究中表现出良好的系统性安全性特征，不良事件总体发生率较低，支持对其当前黑框警告的重新评估。目前该警告可能不必要地限制了其单药或与度普利尤单抗等生物制剂的联合应用，甚至影响保险覆盖，导致治疗延迟。
从机制上看，联合治疗具有一定合理性：度普利尤单抗抑制IL-4/IL-13通路，外用芦可替尼靶向JAK-STAT炎症路径，二者协同可能增强疗效并减少长期使用激素的局部副作用。此外，外用芦可替尼适用于面部、腹股沟等敏感部位，为类固醇不耐受患者提供了替代选择。
综上所述，本研究为外用芦可替尼的安全性提供了现实证据，支持在轻中度AD患者中扩大其应用范围。建议未来开展更长期、更大规模且随访均衡的研究，进一步明确该药在不同患者群体中的风险-获益特征，为监管决策和临床实践提供更可靠的依据。
参考文献：
[1]Benandi K, Spires A, Hansen A, et al. Systemic risk profiles of topical ruxolitinib and oral Janus kinase inhibitors in patients with atopic dermatitis: A retrospective cohort study from the TriNetX network[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2025.
[2]Gong X, Chen X, Kuligowski M E, et al. Pharmacokinetics of ruxolitinib in patients with atopic dermatitis treated with ruxolitinib cream: data from phase II and III studies[J]. American journal of clinical dermatology, 2021, 22(4): 555-566.
责任编辑：大晨
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来源：医学界皮肤频道一点号