摘要：Dato-DXd是基于DXd平台的新一代TROP2 ADC，具有精准高效的抗肿瘤活性。在TROPION-Breast01研究中，对于内分泌经治且接受过1线化疗的HR+/HER2- mBC患者，Dato-DXd展现了较好的治疗疗效及安全性，为此类患者带来了新的治
编者按：Dato-DXd是基于DXd平台的新一代TROP2 ADC，具有精准高效的抗肿瘤活性。在TROPION-Breast01研究中，对于内分泌经治且接受过1线化疗的HR+/HER2- mBC患者，Dato-DXd展现了较好的治疗疗效及安全性，为此类患者带来了新的治疗曙光。作为深度参与Dato-DXd临床研究的专家，中山大学肿瘤防治中心王树森教授见证了其从研究到申报上市的全过程。肿瘤瞭望特邀王树森教授介绍了Dato-DXd的卓越疗效，并就其在临床应用中的注意事项给出了专业建议。
01
《肿瘤瞭望》：新型TROP2 ADC Dato-DXd为内分泌经治且接受过1线化疗的HR+/HER2- mBC患者带来了新的治疗曙光。作为深度参与Dato-DXd关键临床研究并见证其上市的专家，请您分享一下心情与感受？
王树森 教授：基于TROPION-Breast01研究数据，TROP2 ADC Dato-DXd获得NMPA批准，用于内分泌耐药及化疗后的HR+/HER2- mBC患者。众所周知，在所有乳腺癌分子亚型中，HR+/HER2-乳腺癌占比最高，患者人数最多。对于这一类型的晚期乳腺癌患者，临床上我们往往优选内分泌治疗，而近年来的一系列研究进展，确实也使这一亚型乳腺癌患者的治疗选择越来越多，治疗疗效也显著提升。但即使相关研究进展不断、治疗选择多样，临床实践中仍然有着巨大的未被满足的临床需求。如对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者而言，虽然CDK4/6抑制剂+内分泌治疗已经成为一线标准治疗方案，但仍有一部分患者不能从相应治疗中获益；即使部分有临床获益的患者，之后也有可能再次出现疾病进展，所以我们仍然需要更多新型药物来满足患者的临床需求。
TROP2 ADC 是国内外指南均认可的HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗方案之一。Dato-DXd在乳腺癌领域获得认可主要基于TROPIN-Breast01这一国际多中心临床研究的结果，其为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的药物治疗选择，患者可选治疗药物越多，获得长期生存的几率也会越高，Dato-DXd或将改变当前HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗实践。
02
《肿瘤瞭望》：如您所言，Dato-DXd在乳腺癌领域获得国内外认可主要基于TROPIN-Breast01研究，请您谈谈在该研究中Dato-DXd的具体表现如何？
王树森 教授：TROPIN-Breast01是一项全球多中心、随机、开放标签对照研究，评估了Dato-DXd对比化疗在内分泌经治且接受过1-2线化疗的HR+/HER2- mBC患者的疗效及安全性。这一类患者既往的常规治疗选择不多，而且治疗疗效较差，该研究将入组患者按1:1分组后予以Dato-DXd或研究者选择的化疗方案（ICC）。主要终点为盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括研究者评估的PFS和客观缓解率（ORR）、至首次后续治疗时间（TFST）以及安全性等。
△TROPIN-Breast01试验设计
最终Dato-DXd组365例、ICC组入组367例患者纳入分析，其中超80%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。研究结果显示，主要研究终点方面，Dato-DXd组mPFS较化疗组延长2个月（6.9个月 vs 4.9个月），疾病进展风险降低37%（HR, 0.63 [95% CI：0.52～0.76]; P＜0.0001）。OS方面也具有一定的获益趋势（HR, 0.84 [95% CI, 0.62～1.14]）。
△TROPIN-Breast01研究全人群BICR评估的mPFS
各亚组患者与全人群有一致获益，均能从Dato-DXd治疗中获益。相较于化疗组，Dato-DXd为内分泌经治且接受过1线化疗的HR+/HER2- mBC患者带来更高缓解率。Dato-DXd组ORR达36%，且有2例患者实现完全缓解（CR），为患者带来了很好的近期获益[1]。此外，对于内分泌经治且接受过1线化疗HR+/HER2-mBC患者，相较于标准化疗，Dato-DXd可显著延长患者GHS/QoL，疼痛和躯体功能至恶化时间（TTD）[1]，为患者提供了更好的生活质量。
△TROPIN-Breast01研究BICR评估的治疗疗效（意向治疗人群）
TROPIN-Breast01研究也入组了一部分中国患者，我在2024年ESMO Asia会议上报告了中国队列的研究数据，对于所入组的83例中国内分泌经治且接受过1线化疗的HR+/HER2-mBC患者而言，接受Dato-DXd治疗获益显著。Dato-DXd为中国患者延长近1倍的PFS获益（8.1个月vs4.2个月），使疾病进展风险降低46%（HR, 0.54 [95% CI：0.30～0.96]; P=0.0329）[2]。
△TROPIN-Breast01研究中国队列BICR和研究者评估的mPFS
此外，Dato-DXd为中国患者了带来更高缓解率（ORR方面两组分别为38.6% vs17.9%），显著延长至首次后续治疗时间[2]。由此可见，中国人群能够在Dato-DXd的治疗中有更多获益。
△TROPIN-Breast01研究中国队列BICR评估的ORR和TFST
总而言之，无论在全球人群还是中国人群中，TROPIN-Breast01研究结果都显示，Dato-DXd相较于既往的化疗方案，可以明显提高患者的ORR，延长患者的PFS时间。
03
《肿瘤瞭望》：结合您在临床研究及临床实践的经验，新型TROP2 ADC Dato-DXd具有怎样的独到之处？
王树森 教授：近年来，ADC药物的临床研究热度不断增加。然而针对不同靶点，ADC药物可以进行进一步区分，如针对HER2靶点的ADC和针对TROP2靶点的ADC。TROP2是一种人滋养细胞表面糖蛋白抗原，在多种肿瘤中都有高表达，在三阴性乳腺癌、HR阳性乳腺癌中TROP2也存在广泛表达。
Dato-DXd是新型TROP2 ADC的代表性药物之一，由人源化抗TROP2的IgG1单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂载荷DXd（与DS-8201的载荷相同），通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成。基于该药物结构，Dato-DXd在TROPIN-Breast01研究中展现了较好的治疗疗效。此外，Dato-DXd治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者也显示出了较好的安全性。在TROPIN-Breast01研究中，中国队列与全人群安全性表现基本一致，整体安全性优于化疗，≥3级TRAE发生率不及化疗一半（中国队列：27.3% vs 55.6%；全人群：20.8% vs 44.7%）。
△TROPIN-Breast01研究全人群与中国队列安全性数据
基于TROPIN-Breast01研究数据，我们可以看到，Dato-DXd组特定不良事件大多数为1级或2级，其不良事件处理已有指导性建议，因此，对于临床治疗中出现的口腔炎、间质性肺炎、眼表毒性等不良反应，可以参考Dato-DXd毒性管理指南[3]进行处理。
04
《肿瘤瞭望》：在未来的临床实践中，Dato-DXd应用时有哪些注意事项？
王树森 教授：Dato-DXd为内分泌经治且接受过1线化疗的HR+/HER2- mBC患者带来了新的治疗曙光，其上市后，如何更好地将其应用于患者，是临床医生需考虑的问题。首先，临床医生要非常熟悉、了解该药物，并选择适合治疗的患者人群。基于TROPIN-Breast01研究结果，Dato-DXd获得NMPA批准，用于治疗内分泌耐药及化疗后的HR+/HER2- mBC患者。此类患者在临床实践中占比较高，对于这类乳腺癌，需强调内分泌治疗优先。若内分泌联合方案治疗失败，可考虑化疗或Dato-DXd治疗。对于肿瘤负荷较高、进展较快的患者，更提倡优选Dato-DXd，因其相较于既往化疗，具有更高的ORR和更长的PFS时间。此外，鉴于Dato-DXd治疗过程中不良反应发生相对较少，对于既往治疗耐受性较差的患者，也可考虑使用。Dato-DXd是以21天为治疗周期的TROP2 ADC，治疗过程中建议进行预防性给药，以帮助患者降低输液反应、恶心呕吐的风险及严重程度。
▌参考文献：
[1] Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. Published online September 12, 2024. doi:10.1200/JCO.24.00920
[2] Qingyuan Zhang, Shunsen Wang, Zefei Jiang, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort[EB/OL]. ESMO Asia 2024. Abstract 38MO.
[3] Heist, Rebecca S et al. “Clinical management, monitoring, and prophylaxis of adverse events of special interest associated with datopotamab deruxtecan.” Cancer treatment reviews vol. 125 (2024): 102720. doi:10.1016/j.ctrv.2024.102720
王树森 教授
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
香港大学临床肿瘤学系荣誉教授
教授、主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省临床医学学会乳腺癌专委会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
现在主要从事乳腺癌内科的精准治疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗。
主持国自然重点项目1项、面上项目1项，省科技厅项目3项，获国家科技重大专项资助1项。
主编教材《临床肿瘤学（clinical oncology）》，参编教材或专著多部。
作为主要执笔人或参与者制定了多项国家级的乳腺癌诊疗相关指南。
在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文多篇， 其中近年以来以第一作者或通讯作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS 等杂志发表SCI论文多篇。
作为主要研究者牵头发起多中心临床研究20余项，其中包括I期临床试验6项目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心临床试验14项。
来源：肿瘤瞭望
