摘要：精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除

精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除

肿瘤细胞在营养匮乏的微环境中通过巨胞饮作用大量摄取胞外营养成分以维持其快速增殖，但这一过程在免疫逃逸中的代谢调节及其对免疫治疗的影响尚不明确。此外，PD1疗法常因肿瘤免疫抑制微环境面临耐药难题，如何通过代谢靶点干预巨胞饮以打破免疫抑制、克服抗PD1耐药，仍是未解决的关键科学问题。

8月12日，中国医学科学院曹雪涛院士团队在国际顶级免疫学期刊Immunity（IF=26.3）上在线发表了题为“Inhibition of tumor cell macropinocytosis driver DHODH reverses immunosuppression and overcomes anti-PD1 resistance”的研究。该研究揭示了二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）通过O-GlcNAc糖基化修饰和戊二酰化修饰，共同介导肿瘤细胞巨胞饮作用的机制。为改善癌症免疫治疗提供了新策略。

该研究发现抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）可通过影响NRP1的O-GlcNAc糖基化修饰及其膜定位，抑制巨胞饮过程，进而降低细胞内赖氨酸和色氨酸水平，减少MHC II类分子转录激活因子CIITA的戊二酰化修饰，从而促进MHC II类分子表达，增强抗肿瘤免疫应答并逆转抗PD1治疗耐药，这一发现为改善癌症免疫治疗提供了新的靶点和策略。景杰生物为该研究提供了戊二酰化抗体。

值得关注的是，曹雪涛院士团队此前已与景杰生物展开系列合作，借助修饰组学技术取得多项突破性成果：通过D-乳酰化修饰组学解析免疫炎症反应调控机制（Cell Research, 2025），利用琥珀酰化修饰组学阐明琥珀酰化维持调节性树突状细胞耐受原性的作用（J Autoimmun, 2023），依托O-糖基化修饰组学揭示糖基化介导肿瘤转移与化疗抵抗的分子机制（Cancer Cell, 2022）。本文的发表再次印证了翻译后修饰在免疫调控过程发挥的关键作用。

1、DHODH维持NRP1膜定位以介导肿瘤细胞巨胞饮作用

研究团队首先利用高通量代谢化合物库和全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现DHODH是肿瘤细胞在体内外进行巨胞饮作用并维持其生长的必需因子。

研究进一步发现，DHODH抑制剂处理后细胞的脂质代谢通路发生重编程，提示其细胞膜组成发生变化。为此研究者推测DHODH可能通过影响膜蛋白定位发挥作用。接下来的膜蛋白质组学结果表明，DHODH抑制剂处理后，细胞巨胞饮作用相关蛋白，如肿瘤细胞膜蛋白NRP1的膜定位显著减少。基因敲除等实验证实了DHODH通过NRP1调控巨胞饮作用。

2、DHODH通过O-GlcNAc修饰驱动肿瘤细胞巨胞饮作用

DHODH是嘧啶合成通路的关键酶，其与O-GlcNAc糖基化供体生成相关。研究者发现抑制DHODH会导致下游UDP-糖显著耗竭，进而使O-GlcNAc修饰水平全局性降低，影响巨胞饮作用。

进一步研究发现NRP1与OGT直接相互作用，质谱结果显示其O-GlcNAcylation 修饰位点为T827、S829、T830，这些位点突变会导致NRP1膜定位丧失与巨胞饮功能缺陷，进一步证实了DHODH通过维持NRP1的O-GlcNAc修饰锁定其膜定位，进而驱动巨胞饮作用。

3、DHODH-巨胞饮轴通过CIITA戊二酰化抑制MHC II表达

转录组结果显示抑制DHODH可显著上调肿瘤细胞MHC II分子表达。此外，巨胞饮抑制剂可阻断DHODH诱导的MHC II类分子转录抑制，提示巨胞饮是DHODH调控免疫分子的关键环节。

肿瘤细胞可借助巨胞饮作用摄取赖氨酸与色氨酸，这两种氨基酸为戊二酰辅酶A的合成前体。研究者进一步通过质谱分析发现MHC II类分子表达的核心激活因子CIITA在K120位点发生戊二酰化修饰，并利用点突变实验证明了其K120位点的戊二酰化会显著削弱自身的转录活性，进而抑制MHC II类分子表达。体内实验进一步证实，巨胞饮抑制剂可提高肿瘤MHC-II水平，增加CD4⁺与CD8⁺ T细胞浸润，显著增强抗PD-1疗效。

4、抑制DHODH克服抗PD1耐药并关联临床预后

最后，研究者评估其用于增强抗肿瘤免疫的临床潜力。在4T1乳腺癌模型中，单独抗PD1治疗无明显抑瘤效果，而DHODH抑制剂（BRQ）联合抗PD1可显著抑制肿瘤生长。进一步研究发现BRQ通过增加肿瘤细胞的免疫原性，招募更多的免疫细胞，激活抗肿瘤免疫反应，从而在体内发挥抗肿瘤作用。

此外临床样本分析显示，在乳腺癌与肺癌组织中，DHODH与NRP1的高表达与患者总生存期、无病生存期缩短显著相关。在接受抗PD1治疗的肺癌患者中，治疗响应者的肿瘤DHODH、NRP1表达显著低于无响应者，提示DHODH/NRP1可作为免疫治疗疗效的潜在标志物。

综上所述，本研究通过“筛选因子-机制探究-临床转化”的完整链条，揭示DHODH 作为肿瘤巨胞饮与免疫逃逸的双重调控因子，提出并验证联合DHODH抑制剂与PD-1阻断的治疗策略，为克服难治性肿瘤免疫耐药提供新靶点与新思路。评

本研究创新性地将肿瘤代谢重编程、蛋白质翻译后修饰与免疫逃逸机制有机整合，首次揭示了O-GlcNAc修饰与戊二酰化修饰协同调控免疫耐药的机制：研究从修饰位点的精准鉴定，到修饰动态的定量分析，再到修饰功能的验证辅助，系统阐述了 “代谢-糖修饰-信号转导” 全新调控模式，为肿瘤代谢与免疫交叉领域研究提供了新范式。更体现了基于质谱的修饰组学技术在转化医学应用、潜在靶点发现与药物研发中发挥的不可替代作用。

景杰生物作为蛋白质组学驱动精准医学领域的领军企业，具有针对肿瘤研究的完整解决方案，在行业内率先推出高灵敏度和高准确度的10X 蛋白质组学、4D蛋白质组学、修饰组学技术。项目成果接连见刊于Nature、Cell、Science等国际顶尖杂志，涵盖医学、动植物学等各领域。

来源：景杰生物