摘要：可由多种病因引起，包括特发性矮身材（ISS）、生长激素缺乏症（GHD）、特纳综合征（TS）等。矮小症传统的治疗方案是每日重组人生长激素（rhGH），但长期每日注射带来的不便显著影响患儿的治疗依从性和生活质量，进而制约了最终治疗效果。
为克服这一挑战，长效生长激素（LAGH）应运而生，并凭借注射频次减少、依从性提升的优势逐渐成为矮小症治疗的新趋势。在我国，基于聚乙二醇（PEG）修饰技术的LAGH已成功上市并应用于临床，其中U型PEG结构长效rhGH（UPEG-rhGH，金赛增）作为2014年国内首个获批的PEG修饰LAGH，在多年的临床实践中积累了丰富的循证证据和多种适应症的真实世界使用经验。
作为国内多项LAGH I–IV期临床研究的主要研究者，华中科技大学同济医学院附属同济医院罗小平教授长期深耕该领域。医脉通邀请罗小平教授从PK/PD特征、临床研究数据及个体化治疗等多个维度出发，评析LAGH的临床价值，旨在为临床应用LAGH提供指导，实现矮小患者个体化治疗及获益最大化。
专家简介
罗小平 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
多项LAGH临床试验的Leading PI
二级教授、主任医师，医学博士、博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者
华中科技大学同济医学院儿科学系主任，附属同济医院儿科学系主任，同济儿童医院院长
中华医学会儿科学分会候任主委、内分泌遗传代谢学组名誉组长
中华医学会罕见病分会常务委员，国家罕见病医疗质控中心专家委员会委员
中国医师协会儿科医师分会副会长暨内分泌遗传代谢学组组长、青春期健康与医学专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会妇儿专委会副主任委员、儿科专委会副主任委员
中国医院协会罕见病专委会副主委；中国医药教育协会儿科副主委；中国研究型医院学会儿科副主委
世界中医药学会联合会优生优育专业委员会常务副会长，中国中药协会儿童健康与药物研究专委会副主委
湖北省儿科学会主任委员、湖北省罕见病医学中心主任/质控中心主任、湖北省儿童医学中心主任
亚太儿童内分泌学会前主席，亚洲遗传代谢病学会理事，生长激素研究学会理事
国内外40余种杂志主编/副主编/编委，主编参编儿科学教材专著60余部，发表论文610余篇，H-index 50
国家科技进步二等奖、湖北省科技进步一等奖/自然科学一等奖/教学成果一等奖、中华医学二等奖等
首届中国儿科医师奖、首届国之名医、出生缺陷防控杰出贡献奖、宋庆龄儿科医学奖、妇幼健康科技奖等
卫生部有突出贡献中青年专家、享受政府津贴专家、新世纪百千万人才工程国家级人选
Q1．作为国内LAGH研究的开拓者，您认为是什么原因促成了LAGH在矮小症领域的发展？从药代动力学和药效动力学的角度来看，LAGH的具体优势有哪些？
罗小平 教授
过去，传统的rhGH治疗矮小虽有效，但需每日注射，常因用药频次高、注射疼痛、储存和外出携带不便等问题导致患者治疗依从性较差，从而影响长期治疗效果2。一项回顾性队列研究发现，接受每日注射的GHD患儿，其治疗持续性随时间推移明显下降，治疗12、36、48个月的持续治疗率分别为72.4%、52.8%、43.3%长效化技术的核心在于通过减少注射频次提升依从性，进而改善治疗结局。一项观察性研究发现，使用每周一次LAGH治疗的ISS患儿整体漏针率降低至1%以下4PEG化不但是LAGH的主流技术，也在其他疾病领域广泛应用30余年。其无毒、无免疫原性、共价键结合rhGH，增加分子量延缓体内酶促降解速率，可延长药物的消除半衰期（t1/25。UPEG-rhGH在儿童GHD群体多次给药的药代动力学（PK）研究显示t1/2为33～34h左右6。而目前欧美国家研发的长效t1/2也基本分布在30～40h范围内。理想的LAGH不仅要求t1/2延长，还强调其稳定性和可控性，个体间PK参数相对稳定、变异度小的t1/2意味着药物在不同群体的释放更均匀，个体间血药浓度波动相当，临床更容易掌握用药规律，把握疗效和安全性。LAGH通过减少注射频次实现每周给药，显著提高患者依从性，有望成为矮小症治疗的首选。Q2．金赛增作为PEG修饰LAGH的代表药物，在国内上市已逾十年，其临床应用积累了哪些关键的循证证据？
罗小平 教授
儿童群体个体变异大。因此对其治疗方案的有效性、安全性、规范性和个体化都有着极为苛刻的要求，同时，领域亟需持续积累循证医学证据，以推动临床指南的更新和完善，更好地服务于患儿。
UPEG-rhGH目前已获批生长激素缺乏症、特纳综合征、特发性矮小三类适应症，可覆盖约80%的矮小症儿童。
除了漏针率降至1%以下，研究证实UPEG-rhGH相比短效rhGH疗效更优。GHD临床三期研究中UPEG-rhGH组身高增长速度（HV）达到13.41cm/年，显著高于日制剂7；一项涵盖9个研究的汇总分析表明，治疗1年后UPEG-rhGH的身高标准差评分的变化（△Ht-SDS）显著优于日制剂（MD=0.19）8。ISS患者使用UPEG-rhGH治疗1年，HV达10.59±1.37 cm/年；2年后患者的△Ht-SDS达1.65，显著优于日制剂4。UPEG-rhGH的显著疗效，为患者带来了依从性改善与疗效提升的双重获益。
UPEG-rhGH同时也在广泛人群中积累了安全性证据。纳入近3000例的上市后IV期研究9，以及中国生长激素长期疗效与安全性评价（CGLS）数据库研究10结果显示，UPEG-rhGH治疗患者的抗体检出率为零。连续使用5年的不良反应发生率仅为8.5%，且均为已知、可控的轻中度事件，无新发肿瘤、心血管事件或死亡风险10。过去十年有约15万中国患儿使用UPEG-rhGH，因严重不良反应（SAEs）停药的患者十分罕见。以上这些数据均证明了其在儿童中应用具有良好的安全性。
矮小症患者坚持规范的治疗是改善成年终身高的关键。然而，我国矮小症治疗仍面临诸多挑战：治疗起始年龄普遍偏晚，与临床指南推荐存在显著差距；起始剂量不足、剂量调整不规范等问题。此外，过早停药和治疗中断较为常见，严重弱化了预期效果。后续我们应该依托更多的循证，推动临床指南的更新与完善，促进矮小症诊疗领域的高质量持续发展，最终惠及广大患儿。
UPEG-rhGH作为LAGH的代表药物之一，十年临床实践证实其疗效优于短效制剂，年生长速率显著提高，且安全性良好，不良反应少、无抗体产生。其应用改善了治疗依从性，为多种矮小症病因的患者提供了有效的治疗选择，推动了中国儿童生长发育疾病的规范诊疗发展。
Q3．基于长效的循证证据，对于长期治疗的矮小症患儿，您认为临床实践中为了实现治疗获益最大化，有哪些关键因素？
罗小平 教授
首先，治疗决策应结合产品特性与患者需求，综合考虑适应症、疗效、安全性、治疗体验等多重因素进行选择，为矮小患者提供更好的接受性、耐受性和治疗灵活性策略。UPEG-rhGH是全球适应症最广的LAGH，也是唯一在真实世界中验证疗效优于短效rhGH的药物。鉴于LAGH的疗效呈现明显的剂量相关性，医生应根据实际情况谨慎选择药物的起始剂量，以达到获益-风险平衡11。基于安全性考虑，药物选择要兼顾患儿的个体状况，尤其是高敏体质或合并肝、肾基础疾病的儿童，用药时更要保稳，选择有广泛人群长期使用经验的药物，以规避预期外的不良反应风险。对于有新增不良反应谱的药品，临床决策需审慎权衡其风险与获益，确保用药安全性作为首要考量因素。
另一个不能忽视的关键环节即是治疗期间规范、持续地动态监测。所有接受LAGH治疗的患儿都应每3～6个月检测Ht-SDS和HV的变化，同时对IGF-1、血糖、甲功、骨龄等进行监测，以全面了解患儿生长状态以及潜在不良反应的发生风险，更好地评估疗效及调整治疗方案11。
需注意的是，不同LAGH 制剂有其独特的药动学和药效学特征12，临床使用时不应在不同产品间简单转换剂量或机械套用监测标准。剂量的确定与调整应严格遵循各自药品说明书，并参考临床指南及相关循证医学证据。总之，为最大化LAGH治疗的临床获益，应重视个体化起始剂量选择、参考真实世界证据优选药物、贯穿治疗全程的动态监测（包括生长指标和安全性指标），并严格遵循药品说明书及指南规范，避免不同制剂间盲目转换剂量，从而实现疗效与安全性的最优化。
Q4．除了聚乙二醇化技术外，LAGH研发还探索过哪些技术路径？回顾全球LAGH研发历程，哪些关键技术挑战曾导致产品折戟？这对当前研发有何启示？
罗小平 教授
除了PEG化LAGH，其他关键长效技术还包括“融合蛋白技术”、“贮库制剂”、“非共价白蛋白结合技术”等，这些技术已被广泛应用于LAGH及多种药物的研发。目前全球多种LAGH制剂处于不同的研发、注册或上市阶段。
LAGH的探索并不容易，既往国外企业未能攻克关键技术瓶颈出现疗效不佳或安全隐患而被迫终止开发，其中涉及PEG化以及贮库技术开发的产品。对比之下，中国在十年前便自主研发PEG化LAGH并实现上市，这一成果愈发显得难能可贵。其成功主要可归因于以下几个方面：
分子设计：PEG化蛋白修饰有多个位点和方式。国外部分产品采用线性或多臂大分子PEG修饰，金赛增采用的是U型双支点PEG连接方式，通过增强分子构象稳定性与抗酶解能力，实现了平稳的药物释放，保证了疗效稳定发挥。
本土化临床研究体系：中国LAGH的成功离不开对本土人群特征的深度把握与循证体系的系统性建设。UPEG-rhGH率先完成了符合中国矮小人群特征的完整临床研究链，从早期剂量探索到III期关键注册研究，纳入了包括GHD、ISS及TS患儿等群体，进一步夯实了广泛人群的疗效和安全性。此外，UPEG-rhGH上市后及大量真实世界研究，通过收集HV、骨龄进展、代谢指标及安全性等数据，首次在亚洲人群中验证了PEG-LAGH的长期获益-风险特征9,10，为矮小症的个体化治疗奠定了基础。
免疫原性控制与工艺稳定性：失败案例中如TV-1106因产生阻断/灭活抗体而停止研发12。UPEG-rhGH采用的U型PEG行业纯度最高，100%的产品纯度且极致控制杂质。避免了外源性生物制剂可能导致的免疫及过敏反应，从而从源头保障了药品质量。近3000例GHD患者上市后监测显示其抗体检出率为零，不良反应小；长达5年的连续使用无新发肿瘤、心血管事件或死亡发生风险。印证了UPEG-rhGH极致蛋白生产技术和工艺在保障儿童用药安全方面的可靠性。
总体而言，长效化不仅是半衰期的延长，更是药物释放稳定性、免疫安全性与大规模生产可行性的系统平衡。分子设计的科学性、药效稳定的可控性以及真实世界临床研究数据都是支撑LAGH长期疗效和安全性的证据。
结语
身材矮小症是儿童内分泌相对常见的非致命性疾病但关乎儿童一生，幸运的是，不但有针对性药物可选择，且经过规范的治疗，效果通常比较理想。特别是随着LAGH的陆续问世，其在降低注射频率、提升治疗便利性的同时，还展现出优于日制剂的潜在疗效，正在重塑矮小症的治疗格局。中国长效的成功不仅体现了生长激素在分子设计、工艺技术和临床验证方面的系统性进步，也为本土化临床实践提供了扎实依据。展望未来，我们应致力于通过长期系统的安全性及成年身高数据追踪，通过医患共同决策一体化，构建融合多维度信息的个体化治疗策略，并建立以患者为中心的多学科协作照护体系，持续优化治疗策略。将更精准地应对矮小患儿高度异质性的临床需求，减轻疾病带来的整体负担，助力更多孩子实现“长高”的梦想，拥抱更完整、更健康的人生。
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来源：医脉通儿科一点号