摘要：阿尔茨海默病（AD）及AD相关痴呆症（ADRD）具有重要的遗传基础，载脂蛋白E（APOE）基因是散发型AD最强的遗传风险因素，与APOE3等位基因携带者相比，携带1个APOE4等位基因者的AD风险增加至3-4倍，携带2个会增加至8-12倍。
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阿尔茨海默病（AD）及AD相关痴呆症（ADRD）具有重要的遗传基础，载脂蛋白E（APOE）基因是散发型AD最强的遗传风险因素，与APOE3等位基因携带者相比，携带1个APOE4等位基因者的AD风险增加至3-4倍，携带2个会增加至8-12倍。
近年来有研究显示，APOE4可能调节血浆代谢物与痴呆症风险之间的关联，例如，一项研究在携带APOE4的女性中发现了不同的代谢组学特征，反映了脂质和氨基酸代谢的改变，可能增加了AD易感性。
尽管有这些初步的发现，但目前还缺乏大型前瞻性研究的数据，也还不清楚饮食这种可以影响代谢特征的可改变的风险因素，是否能够影响不同基因型携带者的ADRD风险。
在今天的《自然·医学》杂志上，美国哈佛大学医学院的研究团队发表了最新研究成果[1]，他们发现，APOE4纯合子具有独特的血浆代谢特征，而地中海饮食能够有效调节与痴呆症有关的代谢物，在APOE4纯合子中效果更强。纳入基础人口统计学特征、遗传和代谢因素的痴呆症风险预测模型的平均曲线下面积（AUC）可达到0.78。
这些发现揭示了认知健康的基因型依赖性代谢特征，并支持基于精准营养的AD/ADRD预防策略。
研究人员前瞻性地追踪了1989-2023年间护士健康研究（NHS）的4215名女性参与者（基线平均年龄为57岁），在此期间，有485人患上了痴呆症。另外，他们还前瞻性追踪了1993-2023年间卫生专业人员随访研究（HPFS）的1490名男性参与者，作为验证性队列，在这个队列中共发生了121例痴呆症。
研究人员收集了参与者的遗传信息，包括APOE基因型和多基因风险评分，还有血液样本，分析了最多401种代谢物，另外还通过地中海饮食评分评估了饮食质量。
在APOE4纯合子中，有49种代谢物与痴呆症风险相关，且具有基因型特异性，这与以前的研究发现相一致，即ADRD患者具有独特的血浆代谢组学特征，甚至在发病前几十年就具有显著性。
在所有遗传风险组中普遍观察到胆固醇酯和鞘磷脂与痴呆症风险之间的正向关联，其中APOE4纯合子表现出最强的关联。APOE4等位基因促进胆固醇和胆固醇酯在脑内的积累，激活炎症通路，加剧神经元损伤，并促进淀粉样斑块和tau缠结的形成。
此外，在APOE4纯合子中观察到甘油酯类与痴呆症风险之间的负向关联。甘油酯水平升高可能反映脂质去除减少，这种变化限制了ApoE聚集及淀粉样斑块形成。
虽然APOE4是最主要的遗传风险因素，但近年来的全基因组关联研究也找到了许多其他与AD/ADRD风险有关的基因变异。研究人员发现，有5个风险基因（USP6NL、ABCA1、APP、CTSH和ADAMTS1）的8种变异与代谢物存在显著相互作用。
例如，1-甲基组胺在ABCA1rs1800978-G等位基因携带者中与痴呆症风险相关，ABCA1是在清除大脑β淀粉样蛋白（Aβ）方面起着重要作用的基因；二甲基胍基戊酸在APPrs2154481-C等位基因携带者中与痴呆症风险相关，APP编码Aβ前体蛋白，而二甲基胍基戊酸与脂肪酸和氨基酸代谢障碍有关，可能意味着脂质和葡萄糖代谢紊乱影响APP的加工过程，从而导致Aβ生成增加。
结合对饮食习惯的分析，研究人员发现，对地中海饮食依从性较高的参与者患痴呆症的风险显著降低，认知功能也更好，并且与APOE4非携带者和杂合子相比，这种保护性关联在APOE4纯合子中更为明显。在APOE4纯合子中，饮食对代谢物的调节作用也更显著，尤其是类胡萝卜素、植物甾醇、胡椒碱等具有抗氧化或抗炎作用的代谢物。
基于年龄、受教育程度、BMI、遗传因素、代谢物和饮食，研究人员建立了一个痴呆症风险预测模型，平均AUC达到0.78。对纳入变量的分析显示，代谢物对模型的贡献仅次于年龄和遗传因素。
最后，研究人员使用孟德尔随机化方法探索了代谢物与认知功能之间的因果关系，他们在99个与认知结果相关的代谢物中确认了19个具有强因果关系的，包含了与GABA代谢有关的4-胍基丁酸、具有强抗氧化能力的类胡萝卜素等。
综上所述，这项研究强调了遗传变异，尤其是APOE4纯合子，对血浆代谢物及其与AD/ADRD风险关联的显著影响。地中海饮食是一种有前景的干预策略，可通过靶向多条代谢通路来缓解遗传依赖型的AD/ADRD风险。此外，研究还提供了通过组学生物标志物推动AD/ADRD风险早期预测、识别潜在致病机制，以及预防靶点和药物干预通路开发的可能性。
参考文献：
[1] Liu, Y., Gu, X., Li, Y. et al. Interplay of genetic predisposition, plasma metabolome and Mediterranean diet in dementia risk and cognitive function. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03891-5
本文作者丨应雨妍
来源：错失健康最可惜
