摘要：自闭症谱系障碍（ASD）是一种影响个体社交、沟通和行为模式的神经发育障碍，病因复杂，涉及遗传和环境因素。在遗传层面，染色体拷贝数变异（CNVs）在ASD患者中的检出率为5-10%，其中16p11.2微缺失是ASD中最常见的CNV之一，影响1%的ASD患者。近年
自闭症谱系障碍（ASD）是一种影响个体社交、沟通和行为模式的神经发育障碍，病因复杂，涉及遗传和环境因素。在遗传层面，染色体拷贝数变异（CNVs）在ASD患者中的检出率为5-10%，其中16p11.2微缺失是ASD中最常见的CNV之一，影响1%的ASD患者。近年来研究发现，肠道微生物群（GM）失衡通过肠脑轴影响ASD的发生，无菌小鼠（缺乏典型GM的小鼠）表现出明显的社交障碍，一些ASD小鼠模型也存在肠道微生物群紊乱。肠道微生物群产生数千种小分子和代谢产物，这些物质参与宿主与微生物之间的交流，并可能影响宿主的生理和行为。其中，吲哚-3-丙酸（IPA）作为一种由肠道微生物群产生的色氨酸代谢产物，被证明对中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病和糖尿病引起的认知障碍）具有神经保护作用，但其在ASD中的影响尚不明确。
近日，中山大学附属第七医院李宁宁课题组联合英国伦敦大学学院李会良教授和美国罗格斯大学张雪松教授在Microbiome（F=13.8）杂志发表题为“The gut metabolite indole-3-propionic acid activates ERK1 to restore social function and hippocampal inhibitory synaptic transmission in a 16p11.2 microdeletion mouse model”的最新研究，揭示了16p11.2微缺失小鼠模型中肠道代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）对ASD相关症状的缓解及其机制，IPA通过激活ERK信号通路改善社交记忆缺陷以及海马抑制性突触传递障碍，为ASD/16p11.2综合征提供了新的治疗策略。
16p11.2微缺失涉及大约600kb的染色体区域，包含27-29个基因，这些基因在神经发育和功能中起着关键作用。例如，MAPK3、KCTD13和TAOK2等基因与ASD的病理机制有关。
研究团队首先构建了16p11.2微缺失小鼠模型，通过16S rRNA基因测序和非靶向代谢组学对小鼠的肠道微生物群落组成和其代谢产物进行分析，发现16p11.2微缺失（16p11.2+/-）小鼠的肠道微生物群出现了明显的失调，与对照组相比，这些小鼠的粪便和血液中的IPA水平显著降低。这种变化可能与肠道微生物群的组成变化有关，其中IPA的主要生产者之一——梭状芽孢杆菌（Clostridium sporogenes）的相对丰度在16p11.2+/-小鼠中显著减少。
16p11.2+/-小鼠在社交行为和认知记忆方面表现出明显的障碍。通过三室测试（Three-chamber test）和直接社交互动测试（Direct social interaction test），研究团队观察到这些小鼠在社交新颖性偏好上存在缺陷，它们对新旧陌生小鼠的探索时间没有差异，这与社交新颖性记忆障碍一致。并且，这些小鼠在新物体识别测试（Novel object recognition test）中也表现出记忆障碍，无法区分新旧物体。
电生理学研究揭示了16p11.2+/-小鼠海马齿状回（DG）区域的神经元过度激活，这可能与社交新颖性记忆障碍有关。电生理记录显示，与野生型小鼠相比，16p11.2+/-小鼠的自发抑制性突触后电流（sIPSCs）幅度降低，频率却有所增加，这表明γ-氨基丁酸（GABA）的合成或突触前囊泡中GABA的含量减少。
值得注意的是，通过口服给予IPA，研究团队观察到16p11.2+/-小鼠的社交行为和认知记忆能力得到改善。IPA治疗的小鼠在三室测试中社交新颖性缺陷症状被有效缓解，在直接社交互动测试中社交互动时间增加，在新物体识别测试中认知能力得到提高。同时，IPA治疗还增加了16p11.2+/-小鼠的超声波通讯（Ultrasonic vocalization, USV）数量，这表明它们对新社交线索的反应能力也有所提高。
接下来，研究团队探讨了IPA改善行为和神经表型的分子机制。他们发现，IPA治疗显著增加了16p11.2+/-小鼠海马区ERK1的磷酸化水平，但并未改变ERK1或其编码基因_Mapk3_的表达。ERK1/2的磷酸化形式在细胞信号传导中起着关键作用，特别是在学习和记忆过程中。因此，IPA可能通过激活ERK信号通路来改善16p11.2+/-小鼠的行为缺陷和抑制性突触传递障碍。此外，IPA通过提高海马区域的GABA水平，促进了抑制性突触传递的恢复，这有助于平衡兴奋性和抑制性神经传递，改善了小鼠的社交新颖性和认知记忆能力。
总的来说，这项研究揭示了肠道微生物代谢产物IPA在改善16p11.2微缺失小鼠模型中的社交功能和海马抑制性突触传递中的重要作用，通过调节肠道微生物群或其代谢产物，研究团队可能找到了一种新的干预方法，以改善ASD患者的症状和生活质量。
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专注肠道菌群与疾病相关性的前沿探索
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