揭秘ESR1基因突变：乳腺癌内分泌治疗耐药的关键因素

摘要：在《乳腺癌分子分型知多少？》这一期文章中，我们了解到Luminal A型和Luminal B型乳腺癌的治疗主要以内分泌药物为主，是因为这两种分子亚型都有一个共同的特征——激素受体阳性（HR+）。尽管内分泌药物对于任何阶段HR+乳腺癌患者均显示显著疗效，但随着治

在《乳腺癌分子分型知多少？》这一期文章中，我们了解到Luminal A型和Luminal B型乳腺癌的治疗主要以内分泌药物为主，是因为这两种分子亚型都有一个共同的特征——激素受体阳性（HR+）。尽管内分泌药物对于任何阶段HR+乳腺癌患者均显示显著疗效，但随着治疗时间的延长，仍有相当一部分早期乳腺癌患者疾病复发和晚期患者疾病进展，并最终走向死亡，这表明肿瘤可能发生了耐药。那么，到底是什么原因导致了内分泌治疗耐药呢？

一、内分泌药物作用机理

常见的内分泌治疗药物包括选择性雌激素受体调节剂（如他莫昔芬）、雌激素生成抑制剂（如AI类）、雌激素受体降解剂（如氟维司群、艾拉司群）。不同的内分泌药物通过不同的机理来对抗雌激素促进生长的作用。

二、内分泌治疗耐药机制

从上述的分泌药物作用机理来看，抑制雌激素或雌激素受体（ER）表达是内分泌治疗的主要原理。正常生理状态下，雌激素-ER复合物分别通过细胞核内和细胞核外两种途径发挥其功能。

在细胞核内，作为转录因子直接结合于雌激素受体反应元件（EREs），或通过AP-1/SP-1等转录复合体间接结合DNA，此时ER通常会募集共激活复合物（CoA），进而诱导或调控基因转录[4]。

在细胞核外，作为类似生长因子与RTKs（如EGFR、HER2、IGF1-R）及其它信号分子和共激活因子（如Src激酶）结合，进而可激活多种信号通路（如Src、PI3K-AKT、MAPK），并磷酸化多种转录因子（TFs）和共调控因子（包括ER通路组分），从而增强基因在EREs及其它反应元件（RE）上的表达[4]。

当上述通路发生异常激活时，通过ER活性调控，为乳腺癌细胞提供增殖、存活和侵袭信号，最终导致耐药（图1）[4]。简而言之，内分泌治疗耐药的大多原因是ER、PI3K-AKT、MAPK等信号通路发生异常激活，其中最主要的原因是编码ER的基因——ESR1发生突变。

图1 雌激素受体（ER）在乳腺癌中的作用机制

三、ESR1基因

ESR1基因位于染色体6q25.1，包含8个外显子和7个内含子，编码由595个氨基酸组成的分子质量为66kDa的ER蛋白。ER由两个转录激活域组成：N端配体非依赖性激活功能域（AF-1）和C端配体依赖性功能域（AF-2）。ER的配体结合域（LBD）也位于其C端区域，而DNA结合域（DBD）和铰链结构域位于蛋白质的中央核心部分（图2）[5]。

在乳腺癌中，ESR1基因变异类型主要有扩增、重排和突变。ESR1基因扩增在原发性和转移性乳腺癌中发生率大约2%，表明ESR1基因扩增可能在内分泌抵抗的发展中不起主要作用[5]。对于ESR1基因重排，目前研究有限，仅发现Luminal B型中存在ESR1-CCDC170融合和转移性ER+乳腺癌中YAP1-ESR1易位，均导致内分泌治疗耐药[5]。

ESR1基因突变主要发生在接受内分泌治疗后的晚期乳腺癌中（10%~20%），在原发性乳腺癌的发生频率非常低（0.5%），最常见的ESR1基因突变位点是Y537S和D538G。ESR1基因突变与乳腺癌内分泌治疗的耐药相关，整体上提示预后不良，治疗过程中ESR1基因突变频率的增加可能提示疾病进展[6、7]。

图2 ESR1基因编码的ER蛋白结构图

四、ESR1基因突变治疗进展

2023年1月27日，FDA批准elacestrant（艾拉司群）用于治疗ER+/HER2-、ESR1基因突变的晚期或转移性绝经后女性和男性乳腺癌患者，国内目前暂未获批。Elacestrant在FDA获批是基于EMERALD Ⅲ期研究数据：相比内分泌治疗，elacestrant组中位PFS显著延长（3.8月 vs 1.9月，HR=0.55）（图3）[8]。目前，NCCN乳腺癌指南对于ESR1基因突变的HR+/HER2-乳腺癌患者使用elacestrant做2A级推荐，且建议既往内分泌治疗后进展的乳腺癌患者优先采用ctDNA检测ESR1基因突变状态（图4）[9]。