斑块状银屑病新药临床试验：PDE4抑制剂HPP737胶囊

摘要：HPP737是一种新型口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，其作用机制是通过抑制PDE4活性，提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，从而减少促炎因子（如IL-17、TNF-α）并增加抗炎因子（如IL-10）的生成。与同类型已上市药物阿普米司特（Apremilas

HPP737是一种新型口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，其作用机制是通过抑制PDE4活性，提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，从而减少促炎因子（如IL-17、TNF-α）并增加抗炎因子（如IL-10）的生成。与同类型已上市药物阿普米司特（Apremilast）相比，HPP737选择性抑制PDE4B和PDE4D亚型，可能具有更强的抗炎靶向性和更低的胃肠道副作用风险。值得一提的是，阿普米司特是全球首个获批用于治疗银屑病的口服PDE4抑制剂。

研究药物：HPP737胶囊（III期）

试验类型：对照试验（VS 阿普米司特）

适应症：中重度斑块状银屑病成人患者

申办方：恒翼生物医药科技（上海）有限公司

用药周期

HPP737胶囊的规格：10mg；用法用量：早：HPP737胶囊10mg 2粒/天；用药时程：16周。

对照组：阿普米司特片的1）规格：10mg。用法用量：第1天：早：阿普米司特片10mg 1片/次第2天：早：阿普米司特片10mg 1片/次；晚：阿普米司特片10mg 1片/次第3天：早：阿普米司特片10mg 1片/次。用药时程：第1-3天。

2）规格：20mg。用法用量：第3天：晚：阿普米司特片20mg 1片/次第4天：早：阿普米司特片20mg 1片/次；晚：阿普米司特片20mg 1片/次第5天：早：阿普米司特片20mg 1片/次。用药时程：第3-5天。

3）规格：30mg。用法用量：第5天：晚：阿普米司特片30mg 1片/次第6-112天：早：阿普米司特片30mg 1片/次；晚：阿普米司特片30mg 1片/次。用药时程：第5-112天。

入选标准

1、受试者在试验相关的任何程序开始前自愿签署知情同意书，能够与研究者顺利交流，理解并遵守本试验的要求。

2、签署知情同意书时年龄：年龄≥18周岁，男女不限。

3、临床确诊为稳定型斑块状银屑病患者，且银屑病病史≥6个月（距随机时）。

4、确诊为中度至重度斑块状银屑病，同时筛选时符合以下要求：1) 银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）评分≥10分；且2) 静态医生整体评价（sPGA）评分≥3分；且3) 银屑病体表受累面积（BSA）评分≥10%。

5、体重质量指数（BMI）：18 kg/m2≤BMI≤35kg/m2。

排除标准

1、筛选时诊断所患慢性斑块状银屑病之外的其他银屑病（例如：点滴型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病）。

2、患有药物性银屑病（包括但不限于β受体阻滞剂、钙通道抑制剂或锂制剂引起的新发或银屑病加重）。

3、受试者患有可能会干扰临床评估的其他皮肤疾病（例如严重的皮肤细菌、真菌、病毒感染等）、慢性腹泻、严重的消化系统疾病（如活动性胃溃疡、消化道出血等）、或炎症性肠病病史（克罗恩病、溃疡性结肠炎病等）、或其他活动性自身免疫性炎症性疾病（混合型结缔组织病、特发性炎性肌病等）。

4、有先天性或获得性免疫缺陷病史。

5、随机前4周内出现严重感染或全身性感染，需口服或/和静脉抗感染治疗；或因感染导致住院。

6、筛选时受试者病史、症状及检查结果提示患有活动性结核；注：筛选期结核感染T细胞检测（T-SPOT）为阴性的受试者可以纳入本研究。筛选期T-SPOT为阳性的受试者需进行结核相关临床检查（随机前12周内进行的结核相关临床检查可直接用于评估），若结核相关临床检查确认为活动性结核，则受试者不能入选本研究；若结核相关临床检查确认为非活动性结核，则受试者可以纳入本研究。若研究中心无法进行T-SPOT检测，也可接受γ干扰素释放试验进行结核筛查，针对γ干扰素释放试验筛查结果的处理同T-SPOT。

7、在随机前3个月内有中重度充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会[NYHA]心功能分级≥3级）、发生心脑血管事件或严重出血事件，研究者认为这类受试者不适合参与本临床试验。

8、在随机前5年内任何器官系统有恶性肿瘤病史，除外具有低风险转移和死亡风险的恶性肿瘤，如充分治疗的宫颈原位癌、皮肤基底细胞或鳞状上皮细胞癌等。

9、受试者有抑郁症病史，和/或在筛选期及基线时根据哥伦比亚-自杀严重程度量表（C-SSRS）评估有自杀想法或任何自杀行为（附录6）。若受试者对C-SSRS问卷上任何一个问题回答了“是”，或研究者临床上判断有自杀风险的受试者将被排除。

10、筛选期存在临床严重的、进展性的、或未能控制的疾病，包括但不限于呼吸系统、心血管系统、内分泌系统、血液系统、肌肉骨骼系统、神经系统，经研究者评估参加本试验可能会增加受试者的风险或有干扰数据解读的风险。

11、在随机前，使用以下银屑病治疗方法/药物：1) 在随机前2周内接受了银屑病局部治疗，例如糖皮质激素、维生素D3衍生物、维A酸类等；但是受试者允许使用以下局部治疗：非医用洗发剂和润肤剂（即不含糖皮质激素或维生素D3衍生物）；2) 在随机前4周内接受了光疗/光化学治疗（包括但不限于：补骨脂素和长波紫外线（PUVA）光疗法、中波紫外线（UVB））或非生物制剂系统治疗（包括但不限于系统糖皮质激素、来氟米特、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、维A酸类药、吗替麦考酚酯、用于银屑病治疗的中药、用于银屑病治疗的其他小分子靶向药物等）；3) 肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂：① 在随机前规定时间段内曾使用过一种TNF-α拮抗剂（例如：在随机前12周内使用过阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗、依那西普、培塞利珠单抗）；② 或随机前曾经使用过两种及两种以上TNF-α拮抗剂；4) 随机前24周内曾经使用过其它生物制剂：包括但不限于IL-17抑制剂、IL-23抑制剂、IL12/IL-23抑制剂类药物。

12、随机前12周内接种了减毒活疫苗，或计划在试验期间接种减毒活疫苗。

13、既往使用过其他PDE4抑制剂（阿普米司特、Hemay005等）疗效不佳的受试者。

14、随机前1个月内参加并接受任何干预性的临床试验治疗。

15、筛选时实验室检测值有临床意义，研究者认为如果参与本试验会对受试者造成不可接受的风险，或妨碍数据分析，或有以下任意一种特定异常情况：1) 天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）大于正常值上限（ULN）的2倍；2) 血清肌酐大于正常值上限（ULN）的1.3倍；3) 男性受试者血红蛋白

16、有证据证明乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）或梅毒检测结果呈阳性；乙型肝炎检验结果阳性被定义为：1) 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，或2) HBsAg虽然阴性，但乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性并且乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）阳性或超出正常值，或3) 乙型肝炎e抗体（HBeAb）阳性且HBV DNA阳性或超出正常值。

17、筛选或基线时处于妊娠或哺乳期的女性，或计划试验期间怀孕的女性，或试验期间有捐精/捐卵计划的受试者。

18、具有生育能力（被定义为具备有怀孕所需生理条件）的女性和男性受试者在试验期间及最后一次使用研究用药品后的3个月内不愿意采取避孕措施。

19、在筛选前一年内有酗酒或非法药物滥用史。

20、对本试验的研究用药品成分或辅料过敏者。

21、对阿普米司特或制剂中任何辅料过敏。

22、研究者判定受试者不宜参加试验的任何其他情况。

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